Вие сте тук: Трудово, осигурително, медицинско право Медицинско право Наредба 69 от 16 май 2006 г. за изискванията за добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти и активни субстанции

Наредба 69 от 16 май 2006 г. за изискванията за добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти и активни субстанции

Отговор, предоставен от
PortalPravo.bg

20 Дек 2023

Tags: Наредба 69производство на ветеринарномедицински продукти и активни субстанции

Наредба № 69 от 16 май 2006 г. за изискванията за добрата производствена практика при производство на ветеринарномедицински продукти и активни субстанции (загл. доп. - дв, бр. 6 от 2010 г.)

В сила от 16.06.2006 г. Издадена от Министерството на земеделието и горите Обн. ДВ. бр.49 от 16 Юни 2006г., изм. ДВ. бр.6 от 22 Януари 2010г., изм. ДВ. бр.85 от 29 Октомври 2010г., изм. ДВ. бр.66 от 26 Август 2011г., изм. и доп. ДВ. бр.91 от 4 Ноември 2014г.

Чл. 1. (1) (Доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) С тази наредба се определят изискванията за Добра производствена практика (ДПП) при производството на ветеринарномедицински продукти (ВМП) и активни субстанции, използвани като изходни суровини за производство на ВМП съгласно приложението.

(2) (Изм. - ДВ, бр. 6 от 2010 г., изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Българската агенция по безопасност на храните (БАБХ) контролира съответствието на производството на ВМП и на активни субстанции, използвани като изходни суровини, с изискванията на тази наредба.

Чл. 2. (1) Производителят на ВМП организира производствения процес в съответствие с изискванията за ДПП и спазва условията, при които е издаден лицензът за производство на ВМП.

(2) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Внасянето на ВМП се извършва съгласно чл. 343 - 362 от Закона за ветеринарномедицинската дейност (ЗВД), като вносителят гарантира, че те са произведени при спазване на изискванията за ДПП, определени в наредбата, или най-малко еквивалентни на тези изисквания.

(3) Производителят осъвременява методите на производство и контрол в съответствие с научните достижения и с изискванията на ДПП.

(4) (Нова - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) При производството на ВМП производителят трябва да използва само активни субстанции, произведени при спазване на изискванията на ДПП.

Чл. 3. (1) Производителят разработва и изпълнява ефективна система за осигуряване на качеството на ВМП, обезпечена с достатъчен брой персонал и с необходимата квалификация.

(2) Производителят определя в писмени длъжностни характеристики задълженията и отговорностите на ръководния и контролния персонал по прилагане и изпълнение на ДПП, както и на квалифицираното лице/лица по чл. 353 ЗВД.

(3) Производителят определя йерархичните връзки между персонала в организационната схема.

(4) Организационната схема и длъжностните характеристики трябва да са в съответствие с правилника за вътрешния ред на предприятието.

(5) На персонала се дават достатъчно правомощия, за да изпълнява точно задълженията си.

Чл. 4. (1) Производителят осигурява провеждането на първоначално и последващо периодично обучение на персонала, което включва теория и прилагане на принципите на системата за осигуряване на качеството и ДПП.

(2) Производителят разработва хигиенни програми, съобразени с производствените процеси, и извършва периодичен контрол върху изпълнението им. Програмите включват изисквания към личната хигиена, работното облекло и здравословното състояние на персонала.

Чл. 5. (1) Помещенията и производственото оборудване се проектират, конструират и поддържат така, че да:

1. отговарят на планираните производствени операции;

2. се намали максимално рискът от допускане на грешки;

3. се осигури възможност за ефективно почистване и поддръжка с цел избягване на замърсяване, кръстосано замърсяване и други неблагоприятни въздействия върху качеството на ВМП.

(2) Производителят определя критичните точки в помещенията и оборудването, свързани с производствения процес, които могат да повлияят върху качеството, и осигурява тяхното валидиране.

Чл. 6. (1) Производителят разработва система за документиране на производствените процеси на базата на технологични регламенти, спецификации, стандартни оперативни процедури, производствени рецепти, инструкции, процедури и протоколи.

(2) Документите по ал. 1 се водят ясно и четливо и осигуряват възможност за проследяване на всички етапи от производство на всяка партида ВМП.

(3) Партидната документация се съхранява най-малко една година след изтичане на срока на годност на партидата или най-малко пет години след пускането й на пазара в зависимост от това кой срок е по-дълъг.

(4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Производителят предоставя документацията по ал. 1 и 3 на контролните органи на БАБХ при поискване.

Чл. 7. (1) При използване на електронни, фотографски или други системи за съхранение на данни вместо писмена документация производителят е длъжен чрез изпитване на системите да потвърди сигурността за съхраняване на данните за съответния период.

(2) Системата за електронно съхранение на данни трябва да:

1. е защитена срещу загуби или повреждане (дублиране или поправки и трансфер в друга система за съхранение) на данните;

2. може лесно да предостави наличните данни в подходяща форма.

Чл. 8. (1) Производствените процеси се осъществяват съгласно предварително утвърдените от производителя инструкции за работа и стандартни оперативни процедури (СОП) в съответствие с ДПП.

(2) Производителят осигурява:

1. подходящи и достатъчни ресурси и условия за провеждане на контрол върху производствения процес;

2. технически и/или организационни мерки за избягване на кръстосаното замърсяване и смесване, определени в инструкциите по ал. 1;

3. валидиране за всяко ново производство или съществена промяна в производствения процес;

4. редовно валидиране на критичните фази от производствения процес.

Чл. 9. (1) Производителят създава и поддържа отдел за контрол на качеството, който е независим от производството и се ръководи от лице, което отговаря на изискванията по чл. 344, ал. 2 ЗВД.

(2) Отделът по ал. 1 разполага с една или повече контролни лаборатории с подходящ персонал и оборудване за изпълнение на необходимите изпитвания на изходните суровини, опаковъчните материали, междинните продукти и крайните ВМП.

(3) Изпитванията по ал. 2 могат да се извършват и във външни лаборатории, независими от производителя, при спазване изискванията по чл. 12.

Чл. 10. При изпитване на крайния ВМП отделът за контрол на качеството взема под внимание резултатите от контрола в процеса на производството и съответствието им с досието на лиценза за употреба на ВМП.

Чл. 11. (1) Мострите от всяка партида краен ВМП се съхраняват в определено за целта помещение при условия, посочени от производителя, най-малко три години след изтичане срока им на годност.

(2) Мострите от използваните изходни суровини (различни от разтворители, газове и вода) се съхраняват най-малко три години след пускане на ВМП на пазара. Този период може да бъде съкратен, ако тяхната стабилност, посочена в досието на лиценза за употреба на ВМП, е по-кратка.

(3) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Производителят на ВМП и БАБХ могат да договорят условия, различни от посочените в ал. 1 и 2, за съхранение на мостри, ако ВМП се произвежда по индивидуална поръчка и/или в малко количество или е възможно да възникнат проблеми по време на съхранението им.

(4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Мострите по ал. 1 - 3 се предоставят при поискване от контролните органи на БАБХ.

Чл. 12. (1) Когато някоя от производствените операции или аналитични изпитвания се извършват по договор, страните определят отговорностите на всяка от тях, като изрично се посочва, че изпълнителят трябва да спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП, както и начинът, по който квалифицираното лице ще осъществява своите задължения.

(2) Договорът между възложителя и изпълнителя е в писмена форма.

(3) Копие от договора за производство и/или анализ на ВМП по ал. 1 се прилага към заявлението за издаване на лиценз за производство на ВМП или към заявлението за промени в лиценза за производство на ВМП.

(4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Изпълнителят по договора няма право да договаря с трета страна изпълнението на задълженията, които са му възложени с договора по ал. 1, без изричното писмено съгласие на възложителя, за което е длъжен да уведоми БАБХ.

(5) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Изпълнителят спазва изискванията на ДПП при производството на ВМП и осигурява достъп на контролните органи на БАБХ за проверка.

Чл. 13. (1) Производителят създава система за документиране на получените сигнали за отклонения в качеството на ВМП. Всеки сигнал, свързан с отклонение в качеството на ВМП, се документира и разследва от производителя.

(2) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Производителят информира писмено БАБХ за всяко отклонение в качеството на ВМП в срок до 15 дни от установяването му.

(3) При изнасяне на ВМП в трета страна производителят незабавно информира компетентните органи на страната вносител в случаи на констатирано отклонение в качеството на ВМП.

(4) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Производителят създава система за блокиране и изтегляне от пазара на ВМП, показали отклонения в качеството съгласно чл. 354, ал. 3 ЗВД.

Чл. 14. (1) Производителят на ВМП организира провеждането на непрекъснат контрол на производствения процес съгласно изискванията на ДПП и извършва промени при необходимост.

(2) (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Протоколите от всяка вътрешна инспекция и предписанията се съхраняват и при поискване се предоставят на контролните органи на БАБХ.

Допълнителни разпоредби

§ 1. По смисъла на тази наредба:

1. "Биогенератор" е затворена система, в която биологичните агенти се поставят заедно с други материали с цел да се осигури тяхното възпроизводство или продукцията на други субстанции чрез взаимодействие с други материали. Биогенераторите са свързани с устройства за регулиране, контрол, свързване, както и такива за добавяне и изтегляне на материали.

2. "Биологични агенти" са микроорганизми, включително и генетично модифицирани, клетъчни култури и ендопаразити, независимо дали са патогенни или не.

3. "Валидиране" са документирани дейности с цел доказване в съответствие с принципите на ДПП, че една процедура, процес, оборудване, материал, дейност или система действително води до очакваните резултати.

4. "Вторично ограничаване влиянието" е система за ограничаване влиянието, която предотвратява попадането на биологичните агенти в околната среда или друга работна зона. Това включва оборудване на помещения със специално конструирана за целта климатична инсталация, наличието на въздушни шлюзове и/или стерилизатори, през които да преминават материалите. В много случаи това може да е като допълнение към първичното ограничаване влиянието.

5. "Въздушен шлюз" е затворено пространство с две или повече врати, разположено между две или повече помещения с различен клас чистота с цел да се контролира въздушният поток между тези помещения, когато трябва да се влезе в тях. Въздушният шлюз се конструира по начин, който позволява да се използва от хора или за вещества и материали.

6. "Възстановяване" е добавяне на цяла или част от предишна партида с изискваното качество към друга партида на определен етап от производството.

7. "Добра производствена практика" е част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, съобразно предназначението му и в съответствие с документацията на лиценза за употреба.

8. "Добра лабораторна практика" е система от правила, която обхваща условията, при които се планират, организират, извършват, контролират, документират и докладват лабораторните изследвания. Резултатите, получени при спазване на принципите на Добрата лабораторна практика, са пълни, възпроизводими, сравними и с високо качество.

9. "Затворена зона" е зона, конструирана и поддържана по определен начин и оборудвана с подходящи климатични инсталации и филтри, така че да предотвратява замърсяването на външната околна среда с биологични агенти, намиращи се в нея.

10. "Изходен материал" е всяка субстанция с определено качество, използвана при производството на лекарствени ВМП, с изключение на опаковъчните материали.

11. "Калибриране" е поредица от действия, които се извършват при точно определени условия, за да се установи съотношението между стойностите, които показва даден инструмент или измервателна апаратура, и съответните стойности на стандарта образец.

12. (доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Карантина" е състояние на изходни или опаковъчни материали, междинни, насипни активни субстанции или крайни ВМП, изолирани физически или по друг подходящ начин, до получаване на решение за тяхното освобождаване, отказване или преработване.

13. "Квалифицирано лице" е лице, отговорно за освобождаване на всяка партида от крайния ВМП за продажба и което гарантира, че партидата ВМП е произведена и проконтролирана в съответствие с изискванията на лиценза за употреба на ВМП съгласно чл. 353 ЗВД.

14. "Клетъчна банка" е система, чрез която последователни партиди от определен ВМП са произведени от клетъчна култура, получена от една и съща основна клетъчна банка, цялостно характеризирана за идентичност. Определен брой контейнери от същата основна клетъчна банка се използват за изготвянето на работни клетъчни банки. Системата клетъчна банка се валидира за ниво на преминаване или брой дублиращи се популации над това, което е постигнато по време на обикновеното производство.

15. "Клетъчна култура" е резултатът от култивиране на клетки in vitro, изолирани от многоклетъчни организми.

16. "Компютъризирана система" е система, включваща приемането на данни, електронната им обработка и представянето на информация.

17. "Контролирана зона" е зона, конструирана и поддържана по начин, при който са взети мерки за контрол на внасяне на евентуално замърсяване (климатична инсталация за осигуряване на клас Д) и инцидентно освобождаване на живи организми. Нивото на упражнявания контрол зависи от природата на организмите, които се използват в процеса. Като минимум зоната да се поддържа при отрицателно въздушно налягане спрямо непосредствената околна среда, така че да позволява ефикасно отстраняване дори и на минимални количества въздушни замърсители.

18. "Контрол в процеса на производството" е извършваният контрол по време на производството с цел наблюдение и ако е необходимо, регулиране на процеса за осигуряване съответствието на ВМП с неговата спецификация. Контролът на околната среда и на оборудването е част от контрола в процеса на производството.

19. "Контрол на качеството" е тази част от добрата производствена практика, която чрез вземането на проби, спецификациите и изследванията, включително и с организацията, документирането и процедурите, гарантира, че са проведени в действителност всички необходими изследвания и партидата ВМП няма да бъде освободена за продажба без необходимото качество.

20. (изм. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Кръстосано замърсяване" е замърсяване на материал или продукт с друг материал или продукт.

21. "Краен ВМП" е всеки лекарствен ВМП, преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането.

22. "Междинен продукт" е всеки лекарствен ВМП, който не е преминал през всички етапи на производствения процес, включително опаковането и етикетирането.

23. "Неопакован (насипен) ВМП" е ВМП, който е преминал през всички етапи на производствения процес с изключение на опаковането.

24. "Опаковане" са всички операции, включващи пълненето и етикетирането, на които се подлага насипният и неопакован ВМП, за да стане краен ВМП.

25. "Опаковъчен материал" са всички материали, използвани при опаковането на лекарствения ВМП, с изключение на тези, които се използват за товарене и транспортиране.

26. "Осигуряване на качеството" е широкообхватна концепция, която обхваща всички въпроси, които поотделно или заедно оказват влияние върху качеството на ВМП. То е сбор от всички организационни мерки, чието изпълнение гарантира, че ВМП притежава необходимото качество, съответстващо на неговата употреба и предназначение. Осигуряване на качеството включва в себе си ДПП и всички външни фактори, които са извън обхвата на тази наредба.

27. "Основна клетъчна банка" е култура от клетки, цялостно характеризирана, разпределена в контейнери чрез едноактна операция по начин, който осигурява еднаквост, и се съхранява при условия, осигуряващи стабилността. Основната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70°С или по-ниска.

28. "Основен щам" е култура от микроорганизми от единичен източник, посята в контейнери чрез еднократна операция по начин, който осигурява еднаквостта, стабилността и предотвратява замърсяването.

29. "Партида (серия)" е определено количество от изходен материал, опаковъчен материал или ВМП, произведен в един производствен процес или серия от процеси и характеризиращ се със своята хомогенност. Контролът на крайния ВМП, партида от лекарствен ВМП, обхваща всички единици на фармацевтичната форма, които са произведени от едно и също първоначално количество изходен материал и са претърпели серия от производствени операции или една стерилизационна операция, или в случаите на непрекъснато производство всички единици, които са произведени за точно определен период от време.

30. (изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) "Партиден номер" е уникална комбинация от цифри, букви и/или символи, която идентифицира партидата и с която може да бъде проследен процесът на производство и разпространението на съответната партида от продукта.

31. "Преработване" е обработване отново на цяла или част от партида на ВМП, неотговарящ на някои изисквания за качество на определен етап от производствения процес, за да може чрез една или повече допълнителни операции ВМП да отговори на тези изисквания.

32. (изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) "Производство" са всички операции, свързани с изготвянето на ВМП или активна субстанция - доставяне на материали и суровини, производство, опаковане, контрол на качеството, съхранение и освобождаване на крайния продукт.

33. "Производител" е притежателят на лиценз за производство на ВМП, извършващ поне един етап от производствения процес.

34. "Производствени операции" са всички операции, включени в изготвянето на ВМП - от получаването на материалите, през тяхното обработване и опаковане до получаването на крайния ВМП.

35. "Процедури" са описания на операциите, които трябва да бъдат извършени, предпазните мерки, които трябва да бъдат взети, както и действията, които трябва да бъдат приложени директно или индиректно при производството на ВМП.

36. "По време на почивка" е състояние, когато цялата инсталация е комплектована и производственото оборудване е включено, но персоналът е извън работните зони.

37. "По време на работа" е състояние, когато цялата инсталация функционира в работен режим с определения за зоната брой работещ персонал.

38. "Първично ограничаване влиянието" е система за ограничаване влиянието, която предотвратява напускането на биологичните агенти от непосредственото работно пространство. Това включва използването на затворени контейнери или безопасни биологични пространства заедно с оперативните процедури по сигурността.

39. "Работна клетъчна банка" е култура от клетки, получени от основната клетъчна банка, и предназначена за изготвяне на производствени клетъчни култури. Работната клетъчна банка обикновено се съхранява при температура -70°С или по-ниска.

40. "Работен щам" е култура от микроорганизми, получена от един основен щам и предназначена за употреба в производството. Работният щам се посява в контейнери и се съхранява при условията, при които се съхранява основният щам.

41. "Система от щамове" е система, която позволява да се получат партиди от определен ВМП от един и същ основен щам чрез определен брой пасажи. За редовно производство работният щам се получава от основния щам. Крайният ВМП се получава от работния щам, който не е преминал повече пасажи на основния щам от ваксината, както е показано по време на клиничните изпитвания, с оглед запазване безопасността и ефикасността на ВМП. Историята на произхода и пасажите на работния щам са документирани.

42. "Стерилност" е отсъствие на живи организми. Условията, при които се провежда тестът за стерилност, са посочени в Европейската фармакопея.

43. "SPF - Specific-Patogen-Free животни" са опитни животни, свободни от патогенни агенти (SPF) или от всякакъв вид микроорганизми, включително и от нормалната чревна флора (гнотобиотични животни).

44. "Спецификация" е подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, получени или използвани по време на производството, и служи за основа за оценка качеството на ВМП.

45. "Стандартна оперативна процедура" е утвърдена процедура в писмена форма за изпълнението на операции от по-общ характер, като поддържане, почистване и работа със съоръжения, почистване на помещения, вземане на проби и контрол на околната среда. Някои процедури могат да се използват като допълнения към регламента за производство и производствената документация на партидата.

46. "Съгласуване" е сравняване на количество ВМП, което се предполага, че ще се произведе, с действително произведеното или използваното количество ВМП или материал, вземайки под внимание приетите отклонения.

47. "Течни газове" са газове, които при нормална температура на пълнене и налягане се намират под формата на течност в цилиндъра.

48. "Чиста площ" е площ с контролирана околна среда по отношение на механично и микробно замърсяване, конструирана и използвана по начин, който позволява да се намали въвеждането, размножаването и задържането на замърсителите в същата зона.

49. "Чиста и затворена зона" е зона, конструирана и поддържана по начин, който позволява да се достигнат изискванията за чистота и достъп.

50. "Цилиндър" е контейнер, конструиран да съдържа газ при високо налягане.

51. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Критерии за приемане" са цифрови граници, обхват или други подходящи измервания за приемане на резултатите от изпитванията.

52. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Активна фармацевтична субстанция (АФС)" е всяка субстанция или смес от субстанции, предназначени за производство на ВМП и са активна съставка на лекарствения продукт. Тези субстанции са предназначени да осигурят фармакологична активност или друго директно влияние при поставяне на диагноза, лечение, облекчаване, лечение или профилактика на болести или да повлияят структурата и функциите на организма.

53. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Активна фармацевтична субстанция, използвана като изходна суровина" е изходна суровина, междинен продукт или активна фармацевтична субстанция, която се използва за производство на активна фармацевтична субстанция и която е значителна структурна част от активна фармацевтична субстанция. АФС като изходна суровина може да бъде търговски продукт, материал, закупуван от един или повече доставчици по силата на договор или търговско споразумение или произведен на място. Обикновено АФС като изходна суровина е с определени химически свойства и структура.

54. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Партида активна фармацевтична субстанция" е специфично количество материал, произведен в процес или серия от процеси така, че да бъде хомогенен в определени граници. В случай на непрекъснато производство партидата може да съответства на определена част от продукцията. Размерът на партидата може да се дефинира или чрез фиксирано количество, или чрез количеството, произведено във фиксиран интервал от време.

55. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Ниво на микроорганизми" е нивото и видът (желани или нежелани) на микроорганизми, които могат да присъстват в изходните суровини. Наличието на микроорганизми не трябва да се счита за замърсяване, освен ако нивата им са превишени или са били открити определени нежелани микроорганизми.

56. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Калибриране" е доказателството, че даден инструмент или устройство дава резултати в определени граници при сравнение с тези, получени от еталон или проследим стандарт в съответния обхват на измервания.

57. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Компютърна система" е група от хардуерни компоненти и свързания с тях софтуер, конструирани и комплектувани за изпълнение на специфична функция или група от функции.

58. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Компютризирана система" е процес или операция, интегрирани с компютърната система.

59. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Замърсяване/контаминация" е нежелано въвеждане на примеси от химическо или микробиологично естество или чужда материя вътре или върху изходната суровина, междинния продукт или активната субстанция по време на производството, вземането на проби, опаковането или преопаковането, съхранението или транспортирането.

60. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Производител по възлагателен договор" е производител, извършващ някоя част от производството от името на оригиналния производител.

61. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Критичен" е етап/и на процеса, състоянието му, необходимите изпитвания или други параметри или показатели, които трябва да се контролират в границите на предварително определени критерии, за да се гарантира, че активната субстанция отговаря на спецификацията.

62. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Отклонение" е излизане от одобрена инструкция или утвърден стандарт.

63. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Срок на годност на активна субстанция" е датата върху контейнера/етикета на активната субстанция, която указва периода, през който се очаква, че активната субстанция ще остане в границите на утвърдените спецификации за годност, ако се съхранява при определени условия, и след която не трябва да се използва.

64. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Примес" е всеки компонент, който присъства в междинния продукт или активната субстанция, чието присъствие (същност) е нежелано.

65. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Профил на примесите" е описание на идентифицираните и неидентифицирани примеси в състава на активната субстанция.

66. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Контрол по време на производствения процес" са проверките, извършени по време на производствения процес, за да се контролира и ако е уместно, да се регулира процесът и/или да се гарантира съответствието на междинния продукт или активната субстанция със спецификацията.

67. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Междинен продукт на активна фармацевтична субстанция" е материал, получен по време на някой от етапите от процеса на производство на активна субстанция, който претърпява по-нататъшна молекулярна промяна или пречистване, преди да стане активна субстанция. Междинните продукти могат да се изолират или да не се изолират.

68. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Производство на активна фармацевтична субстанция" са всички операции на получаване на материали, производство, опаковане преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството, освобождаване, съхранение и дистрибуция на АФС и свързания с тях контрол.

69. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Материал" е общ термин, използван за означаване на изходните материали (изходни суровини, реагенти, разтворители), помощни средства за процеса, междинни продукти, активна субстанция и материали за опаковане и етикетиране.

70. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Матерен разтвор" е остатъчната течност, която остава след процесите на кристализация и изолация. Матерният разтвор може да съдържа нереагирали материали, междинни продукти, известни количества активна субстанция и/ или примеси. Той може да се използва за по-нататъшна обработка.

71. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Опаковъчен материал за активна фармацевтична субстанция" е всеки материал, предназначен да запази междинния продукт или активна субстанция по време на съхранението или транспортирането им.

72. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Процедура за производството на активна фармацевтична субстанция" е документирано описание на операциите, които трябва да се изпълнят, предпазните мерки, които трябва да се вземат, и измерванията, които трябва да се извършат пряко или непряко, свързани с производството на междинен продукт или активна субстанция.

73. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Помощни средства" са материали, с изключение на разтворителите, използвани като спомагателни средства в производството на междинен продукт или активна субстанция, които сами по себе си не участват в химическите или биологичните реакции (например подпомагащи филтруването средства, активен въглен и т.н.).

74. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Квалификация" са действията по изпитване и документиране за това, че апаратурата и спомагателните системи са подходящо инсталирани, работят точно и действително водят до очакваните резултати. Квалификацията е част от валидирането, но отделните (самостоятелни) етапи на квалификация не съставляват процеса на валидиране.

75. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Осигуряване на качеството (ОК) на активна фармацевтична субстанция" е общият сбор мерки, организирани с цел да се осигури необходимото качество на всички активни субстанции за тяхната планирана употреба и че системите за качество се поддържат.

76. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Изходна суровина" е общ термин, използван за означаване на изходните материали, реагенти и разтворители, предназначени за използване при производството на междинни продукти или активна субстанция.

77. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Референтен стандарт, първичен" е субстанция, за която с помощта на голям брой аналитични тестове е доказано, че е автентичен материал с висока чистота. Този стандарт може да бъде получен:

а) от официално признат източник;

б) чрез независим синтез;

в) от съществуващ производствен материал с висока степен на чистота, или

г) чрез последващо пречистване на съществуващ производствен материал.

78. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Референтен стандарт, вторичен" е субстанция, използвана като референтен стандарт за рутинни лабораторни анализи, която е с установено качество и чистота, доказани при сравнение с първичен референтен стандарт.

79. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Повторна обработка" е въвеждането на междинен продукт или активна субстанция, включително онези, които не съответстват на стандартите или спецификациите, обратно в процеса и повтаряне етапа на кристализация или други подходящи етапи на химична или физична обработка (например дестилация, филтруване, хроматография, смилане), които са част от установения производствен процес. Продължаването на производствения етап, след извършване на контролен тест по време на процеса и резултатът е показал, че етапът не е завършен, се смята за част от нормалния процес, а не за вторична обработка.

80. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Дата за повторно изпитване" е датата, на която материалът трябва да бъде подложен на повторно изпитване, за да се гарантира, че той все още е годен за употреба.

81. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Преработка на активна субстанция" е подлагане на междинен продукт или активна субстанция, които не съответстват на стандартите или спецификациите, на един или повече производствени етапи, различни от установения производствен процес, за да се получи междинен продукт или активна субстанция с приемливо качество (например прекристализация с различен разтворител).

82. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Подписан (подпис)" е писменото удостоверяване на лицето, което е извършило определено действие или преглед. Това удостоверяване може да бъде под формата на инициали, пълно ръкописно изписан подпис, персонален печат или автентичен и обезопасен електронен подпис.

83. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Разтворител" е неорганична или органична течност, използвана като разтворител за получаване на разтвори или суспензии в производството на междинни продукти или активна субстанция.

84. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Протокол за валидиране" е писмен план, който описва начина на извършване на валидирането и определя критериите за приемане. Например производствената инструкция, която определя технологичното оборудване, критичните технологични параметри /работни области, характеристиките на продукта, вземането на проби, резултати от тестовете, броя повторения на валидационния процес, броя на циклите на узаконяване и приемливите резултати от изпитванията.

85. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Добив, очакван" е количеството материал или процентът от теоретичния добив, очакван в който и да е етап на производството, определено на базата на предишни лабораторни данни или данни от експериментално или редовно производство.

86. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г., отм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.)

87. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Лице, вземащо решение" е компетентно лице, упълномощено да взема подходящи решения при управление риска за качеството в съответните срокове.

88. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Разпознаваемост" е способност за откриване и определяне на съществуване на възможен негативен фактор, източник на риск.

89. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Вредност" е вредно влияние върху здравето, вкл. това, което е резултат от влошено качество на продукта или годност.

90. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Опасност" е потенциален източник на вредност.

91. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Жизнен цикъл на продукта" са всички фази на продукта от първоначалното разработване през пускането на пазара до прекратяване на употребата му.

92. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Качество" е степента, до която сборът от определени свойства на даден продукт, система или процес отговаря на съответните изисквания.

93. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Управление на риска за качеството" е систематизиран процес за оценка, контрол, обмен на информация и преглед на риска за качеството на ВМП по време на жизнения му цикъл.

94. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Система по качество" е сборът от всички аспекти на система, която въвежда политиката за качество и осигурява изпълнението на целите, свързани с качеството.

95. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Риск" е комбинацията от вероятността за възникване на вреда и степента на тежест на съответната вреда.

96. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Приемане на риска" е решение за приемане на риска.

97. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Анализ на риска" е оценката на риска във връзка с идентифицирани опасности.

98. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Оценка на риска" е систематичен процес на организиране на информация с цел подпомагане на решение, свързано с риск, което следва да се вземе в рамките на даден процес по управление на риска. Оценката на риска се състои от идентифицирането на опасностите и анализа и оценката на рисковете, свързани с излагането на съответните опасности.

99. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Обмен на информация при риск" е обмен на информация за риска и управлението на риска между лицата, отговорни за вземане на решения, и други заинтересовани страни.

100. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Контрол на риска" са действия по прилагане на решения за управление на риска.

101. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Оценяване на риска" е сравняването на изчисления риск с дадени критерии за риск чрез използване на количествени или качествени показатели за определяне на значимостта на риска.

102. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Идентификация на риска" е систематичното използване на информация за идентифициране на потенциалните източници на вреда (опасности), отнасящи се до въпрос за риск или описание на проблем.

103. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Управление на риска" е систематичното прилагане на политики, процедури и практики за управление на качеството спрямо оценяването, контролирането, обмена на информация и прегледа на риска.

104. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Намаляване на риска" са действия, предприемани за намаляване на вероятността от възникване на вреда и степента на тежест на съответната вреда.

105. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Преглед на риска" е преглед или наблюдение на резултатите от процеса на управление на риска, при който се взимат предвид (ако е приложимо) нови познания и опит, свързани с риска.

106. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Степен на тежест" е мярка за възможните последствия от дадена опасност.

107. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Заинтересовано лице" е всяко физическо лице, група или организация, които могат да влияят, да се влияят или да се считат за повлияни от даден риск. Лицата, отговорни за вземане на решения, също могат да бъдат заинтересовани страни.

108. (нова - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) "Тенденция" е статистически термин, свързан с посоката или скоростта на промяната в дадена променлива величина.

109. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Контрол на промените" е система, чрез която квалифициран персонал в съответната област преразглежда предвидените и актуалните промени, които могат да повлияят върху валидираните параметри на помещенията, системите, оборудването и процесите. Целта е да се прецени необходимостта от действия, чрез които да се докаже и документира, че системата е валидирана.

110. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Валидиране на почистването" е документирано доказване, че една одобрена процедура за почистване ще осигури оборудване, което е подходящо за производството на ВМП.

111. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Паралелно валидиране" е валидиране, извършено по време на стандартно производство на продукти, предназначени за продажба.

112. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Квалификация на дизайна" е документирано потвърждение, че проектната конструкция на помещенията, системите и оборудването са подходящи за предназначението си.

113. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Квалификация на инсталирането" е документирано потвърждение, че помещенията, системите и оборудването са така инсталирани или изменени, че да функционират в предвидените технологични граници.

114. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Квалификация на поведението" е документирано потвърждение, че помещенията, системите и оборудването са така свързани помежду си, че да функционират ефективно и надеждно в съответствие с утвърдения технологичен регламент и спецификация на продукта.

115. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Валидиране на процес" е документирано доказване, че един процес, проведен в рамките на установените параметри, протича ефективно и възпроизводимо до получаването на ВМП, съответстващо на утвърдената спецификация и изисквания за качество.

116. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Проспективно валидиране" е валидиране на процес за производство на лицензиран за употреба продукт въз основа на натрупани данни за производството, изпитванията и контрола на партидите.

117. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Ревалидиране" е извършване на повторно валидиране на процес за доказване, че промените в процеса/оборудването, извършени в съответствие с процедурите за контрол на промените, не влияят отрицателно върху характеристиките на процеса и качеството на продукта.

118. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Симулиран продукт" е материал с близки физични и при необходимост химични характеристики (например вискозитет, размер на частиците, рН и т.н.) с тези на продукта, подлежащ на валидиране. В много от случаите тези характеристики могат да бъдат постигнати в плацебо партида.

119. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Система" е съвкупност от оборудване с определено предназначение.

120. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Най-лош случай" е условия или съвкупност от условия, попадащи в максималните или минималните технологични граници или особености, посочени в стандартни оперативни процедури, при които вероятността от провеждане на неуспешен процес или получаване на некачествен продукт е значителна в сравнение с идеални условия.

121. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Партида насипен ВМП" е партида ВМП с големина, посочена в заявлението за лиценз за употреба, готова за опаковане в първична опаковка, или в първична опаковка, готова за опаковане във вторична опаковка/крайна опаковка. (Партидата насипен ВМП може да е течен продукт, твърда фармацевтична форма, като таблетки или капсули, или пълни ампули.)

122. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Сертифициране на партида краен ВМП" е сертифицирането в регистър или аналогичен документ от квалифицирано лице съгласно чл. 52 от Директива 2001/82/ЕО преди освобождаване за продажба или разпространение.

123. (нова - ДВ, бр. 85 от 2010 г.) "Протокол за потвърждение" е подписано съгласие, че даден процес или изпитване са проведени в съответствие с изискванията за ДПП и съответния лиценз за употреба, изложено писмено от квалифицираното лице, отговорно за сертифициране на партидата краен ВМП преди нейното освобождаване.

124. (нова - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) "Параметрично освобождаване на партиди" е система за освобождаване на партиди, която гарантира, че продуктът отговаря на изискванията за качество, основава се на информация, получена по време на производствения процес, и е в съответствие със специфичните изисквания за ДПП, свързани с параметричното освобождаване.

§ 2. Тази наредба въвежда Директива на Съвета 91/412/ЕС, определяща принципите за Добрата производствена практика при производството на ветеринарномедицински продукти.

Заключителни разпоредби

§ 3. (Доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г.) Наредбата се издава на основание чл. 346, ал. 1 и ал. 2 ЗВД и отменя Наредба № 38 от 2002 г. за изискванията за Добра производствена практика при производството на ветеринарномедицински препарати (ДВ, бр. 102 от 2002 г.).

§ 4. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в "Държавен вестник".

§ 5. (Изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г.) Изпълнението на наредбата се възлага на изпълнителния директор на БАБХ.

НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 66 ОТ 2011 Г., В СИЛА ОТ 26.08.2011 Г.)

§ 7. Навсякъде в текста абревиатурата "НВМС" се заменя с "БАБХ".

Заключителни разпоредби
КЪМ НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 66 ОТ 2011 Г., В СИЛА ОТ 26.08.2011 Г.)

§ 8. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в "Държавен вестник".

Заключителни разпоредби
НАРЕДБА ЗА ИЗМЕНЕНИЕ И ДОПЪЛНЕНИЕ НА НАРЕДБА № 69 ОТ 2006 Г. ЗА ИЗИСКВАНИЯТА ЗА ДОБРАТА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ И АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ (ОБН. - ДВ, БР. 91 ОТ 2014 Г., В СИЛА ОТ 04.11.2014 Г.)

§ 2. Наредбата влиза в сила от деня на обнародването й в "Държавен вестник".

Приложение към чл. 1, ал. 1 (Изм. и доп. - ДВ, бр. 6 от 2010 г., изм. и доп. - ДВ, бр. 85 от 2010 г., изм. - ДВ, бр. 66 от 2011 г., в сила от 26.08.2011 г., изм. и доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.)

Глава първа

ОСНОВНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ

Раздел I Управление на качеството

Принципи

Притежателят на лиценз за производство на ветеринарномедицински продукти (ВМП) трябва да ги произвежда така, че да гарантира тяхното съответствие с изискванията на лиценза им за употреба, да не създават риск за животните, за които са предназначени, както и за потребителите, който произтича от недостатъчна безопасност, качество или ефикасност на ВМП. Гарантирането на качеството на ВМП е отговорност на ръководния персонал на производственото предприятие и изисква участието на служителите от всички нива в производството, както и на доставчиците и дистрибуторите. Производителят на ВМП разработва подробна система за осигуряване на качеството, която включва изискванията за ДПП, контрола на качеството и управление на риска за качеството, и стриктно следи за нейното прилагане. Резултатите от прилагането на системата се документират и периодично се контролира нейната ефективност. За всички елементи на системата трябва да е осигурен достатъчен компетентен персонал, както и подходящи и достатъчни помещения и оборудване. Притежателят на лиценз за производство и квалифицираните лица трябва да изпълняват задълженията си, предвидени в Закона за ветеринарномедицинската дейност и в подзаконовите нормативни актове, издадени по прилагането му.

(изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Основните концепции за управление на качеството, ДПП, контрол на качеството и управление на риска за качеството са взаимносвързани. Тук те са описани така, че да се подчертае тяхната взаимна връзка и изключителната им важност при производството и контрола на ВМП.

1. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Фармацевтична система по качество.

1.1. Осигуряването на качеството е широкообхватна концепция, която се отнася до всички въпроси, имащи поотделно или заедно влияние върху качеството на ВМП. Осигуряването на качеството обхваща всички организационни мерки с цел да се гарантира, че ВМП притежават необходимото качество, съответстващо на употребата им, за която са предназначени. В този смисъл управлението на качеството включва и Добрата производствена практика.

1.2. Добрата производствена практика се прилага за всички етапи от жизнения цикъл на продукта от производството на ВМП в процес на изпитвания, технологичния трансфер и търговското производство до преустановяване на производството на продукта. Системата по качество може да включва и етапа на фармацевтичното разработване на продукта, за да се улеснят иновациите и непрекъснатото подобряване на връзката между фармацевтичното разработване и производствените дейности.

1.3. Видът и обемът на производствените дейности се вземат предвид при разработването на фармацевтична система по качество, както и при промяна на вече съществуващата. При разработването на системата трябва да се прилагат подходящи принципи и средства за управление на риска. Някои от аспектите на системата са приложими за притежателя на лиценза за производство, а други - само за отделния производствен обект, ефективността на системата по качество обикновено се демонстрира на ниво производствен обект.

1.4. Системата за осигуряване на качеството при производството на ВМП трябва да гарантира, че:

а) ветеринарномедицинският продукт се произвежда в условията на система по качество, която е разработена, планирана, внедрена, поддържана и постоянно подобрявана, така че да гарантира производството на продукти, отговарящи на съответните изисквания за качество;

б) необходимите знания за продукта и процесите се поддържат през целия жизнен цикъл на даден продукт;

в) ветеринарномедицинският продукт е разработен и внедрен по начин, съобразен с изискванията за ДПП;

г) производствените и контролните операции са точно определени в писмена форма и съответстват на изискванията за ДПП;

д) отговорностите на ръководния персонал са ясни и конкретни;

е) са изпълнени всички мерки по контрола при производството, доставката и използването на изходни суровини и опаковъчни материали при спазване на изискванията за избор и контрол на доставчиците;

ж) съществуват процеси, позволяващи управлението на дейностите, извършвани от изпълнители по договор;

з) разработена е и се прилага ефективна система за наблюдение и контрол на процесите и качеството на продуктите;

и) резултатите от наблюдението и контрола на продуктите и процесите се вземат предвид при освобождаване на партидите, при проучване на отклонения в качеството и във връзка с предприемане на превантивни действия за избягване на потенциални бъдещи отклонения;

к) са извършени всички необходими контролни изпитвания на междинните продукти, други изпитвания по време на производствения процес, както и дейностите по валидиране;

л) непрекъснато се подобрява, като това се улеснява чрез прилагане на мерки за подобряване, отговарящи на текущото ниво на знанията за процеса и продукта;

м) се предприемат мерки за предварителна оценка на планираните промени и одобряването им преди въвеждане в съответствие със законодателството;

н) след въвеждане на дадена промяна се извършва оценка на степента на постигане на заложените цели и за непредвидени неблагоприятни влияния върху качеството на ВМП;

о) по време на проучване при съмнение в качеството на ВМП, както и при други отклонения се извършва анализ на първопричините; това може да бъде постигнато чрез прилагане на принципите за управление на риска за качеството на продуктите; в случаите, когато действителните първопричини за отклонението не могат да бъдат определени, трябва да се определят най-вероятните причини и те да бъдат отстранени; когато има съмнение или бъде определена като причина за отклонение човешка грешка, обосновано трябва да се докаже, че са взети предвид и възможните грешки или недостатъци в процедури, процеси или системи; набелязват се подходящи коригиращи и/или превантивни мерки, които се предприемат в съответствие с констатациите от проучването; ефективността на действията се проследява и оценява в съответствие с принципите за управление на риска за качеството на продуктите;

п) ветеринарномедицинският продукт не се доставя или продава, преди квалифицираното лице да е удостоверило, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с документацията на лиценза за употреба и всички други изисквания, свързани с производството, контрола и освобождаването на ВМП;

р) съществува система от мерки, която гарантира, че при правилно съхранение и разпространение в рамките на определения срок на годност качеството на ВМП се запазва;

с) се извършват самоинспекции и/или одити по качество, чрез които се оценява ефективността и приложимостта на системата за осигуряване на качеството.

1.5. Притежателят на лиценз за производство на ВМП носи отговорност за осигуряване на ефективна и разполагаща с необходимите ресурси фармацевтична система по качество и гарантира, че задълженията, отговорностите и правомощията са определени, съобщени и се прилагат в цялата организация. Лидерството и активното участие на органите на управление на производителя са от голямо значение за функционирането на системата по качество, за да се гарантира подкрепата и ангажираността към системата на персонала от всички звена на производствения обект.

1.6. Органите на управление на производителя участват в периодичните прегледи на системата по качество с цел установяване на възможностите за непрекъснато подобряване на продуктите, процесите и на самата система.

1.7. Фармацевтичната система по качество се разработва и документира. Изготвя се "Наръчник по качеството" или друг подобен документ, който да съдържа описание на системата за управление на качеството и на управленските отговорности.

2. Добра производствена практика при производство на ВМП.

2.1. Добрата производствена практика е тази част от системата за осигуряване на качеството, която гарантира, че ВМП се произвежда и контролира в съответствие с утвърдените стандарти за качество, според неговото предназначение и съгласно изискванията на спецификацията на продукта или лиценза за употреба. Добрата производствена практика се отнася както за производството, така и за контрола на качеството.

2.2. Основните изисквания на ДПП са:

а) всички производствени процеси да са точно дефинирани и периодично да се преразглеждат с оглед на натрупания опит за осигуряване на постоянно производство на ВМП съгласно изискванията за качество и в съответствие с техните спецификации;

б) критичните етапи в производствения процес, както и наложилите се значителни промени в него да се валидират;

в) осигуряване на всички необходими условия за прилагане на ДПП, което включва:

аа) персонал с подходяща квалификация и обучение;

бб) подходящи производствени помещения с необходимата площ;

вв) подходящо оборудване и поддръжката му;

гг) изходни материали, опаковки и етикети според изискванията, посочени в спецификация;

дд) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) наличие на утвърдени процедури и инструкции в съответствие с фармацевтичната система по качество;

ее) подходящи условия за съхранение и транспорт;

г) инструкциите и процедурите да са написани ясно и недвусмислено и да са приложими към конкретните условия;

д) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) операторите да са обучени да извършват правилно операциите в съответствие с процедурите;

е) данните от производствения процес да се вписват на ръка и/или чрез записващи устройства по време на производството, като с тях се удостоверява, че всички дейности съгласно процедурите и инструкциите са действително извършени и количеството и качеството на ВМП отговарят на очакваните; всички значителни отклонения се описват подробно и се проучват причините за тяхното възникване;

ж) поддържане на подробна и достъпна за използване документация за производството и разпространението на ВМП, която дава възможност за цялостно проследяване на дадена партида;

з) предприемане на мерки за намаляване на риска за качеството на ВМП при тяхното разпространение и търговия на едро;

и) наличие на система за блокиране и изтегляне от пазара на всяка партида ВМП, показала несъответствие с изискванията за качество;

к) проучване на постъпилите оплаквания за продукти, които са на пазара, на причините за отклонения в качеството, както и предприемане на мерки по отношение на продуктите с отклонение в качеството и предотвратяване на повторното възникване на такива отклонения;

л) (нова - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) съществените отклонения се описват подробно и се проучват с цел установяване на причините за тяхното възникване; прилагат се подходящи превантивни и коригиращи действия.

3. Контрол на качеството.

3.1. Контролът на качеството (КК) е тази част от ДПП, която се отнася до вземане на проби, спецификации и изпитване, както и организацията, документацията и процедурите по освобождаването на ВМП, и гарантира, че всички необходими изпитвания са действително извършени и че изходните суровини и материали няма да бъдат освободени за употреба, както и че ВМП няма да бъдат освободени за продажба, докато не е потвърдено, че са с необходимото качество.

3.2. Основните изисквания на КК са:

а) наличие на подходящи условия, обучен персонал и утвърдени процедури за: вземане на проби, изследване на изходните суровини и материали, опаковъчните материали, междинните, насипните ВМП, както и крайните ВМП и когато е необходимо - наблюдение на условията на средата, съгласно изискванията на ДПП;

б) (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) пробите от изходните суровини, опаковъчните материали, междинните и насипните ВМП, както и от готовите ВМП да се вземат от обучен персонал и по утвърдени методи;

в) валидиране на методите за изпитване;

г) всички дейности да се документират на ръка и/или от записващи прибори, които показват, че всички необходими процедури за вземане, инспектиране и изследване са действително извършени, като всички отклонения се описват пълно и се проучват;

д) (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) крайните ВМП да съдържат активни субстанции с необходимата чистота, количествен и качествен състав и да са опаковани и етикетирани съгласно лиценза за употреба;

е) резултатите от проверките и изпитванията на изходните материали, междинните, насипните и крайните продукти да се документират и да се оценяват за съответствие с утвърдените спецификации; оценката на продукта включва преглед на съответната производствена документация и оценяване на отклоненията от утвърдените процедури;

ж) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) да не се допуска освобождаване за продажба или доставяне на партида ВМП, преди да бъде сертифицирана от квалифицираното лице, че съответства на изискванията на съответните лицензи съгласно раздел ХІV;

з) (доп. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) съхраняване на мостри в достатъчно количество от изходните суровини и материали и от крайните продукти, които позволяват извършване на допълнителни изследвания, ако са необходими такива съгласно раздел ХІІ; мострите се съхраняват в крайната им опаковка, освен ако не се произвеждат в изключително големи разфасовки.

4. Преглед на качеството на продукта.

4.1. Всички лицензирани за употреба продукти, както и тези, предназначени за износ, се подлагат на периодичен преглед на качеството с цел потвърждаване на пригодността на използваните производствени процеси, на спецификациите на изходните суровини и материали и крайния продукт, за да се установят съществуващите тенденции и да се набележат подобрения в продукта и производствения процес. Обикновено такива прегледи се провеждат и документират веднъж годишно, при което се отчитат резултатите от предходните прегледи, и включват най-малко преглед:

а) на качеството на изходните суровини и опаковъчните материали, използвани при производството на продукта, и по-специално тези, получавани от нови доставчици;

б) на критичните резултати от контрола по време на производството и контрола на крайния продукт;

в) и проучване на всички партиди, за които има установени несъответствия с утвърдените спецификации;

г) на всички отклонения или несъответствия, свързаните с тях проучвания и ефективността на резултатите от предприетите превантивни и корективни действия;

д) на всички промени в производствените процеси или на методите за анализ;

е) на заявените, разрешените и отказаните промени в лицензите за употреба, включително и за продукти, предназначени за трети страни;

ж) на резултатите от програмата за мониторинг на стабилността и неблагоприятните тенденции;

з) на всички изтеглени от пазара ВМП поради отклонение в качеството, постъпилите оплаквания и резултатите от извършените проучвания;

и) на целесъобразността на извършени корективни действия, свързани с производствени процеси или оборудване;

к) на изпълнението на задълженията на производителя и притежателя на лиценза за употреба след пускане на продукта на пазара - за нови лицензи за употреба или промени в лицензи за употреба на ВМП;

л) на статуса на квалификация за съответното оборудване и съоръжения, като отоплителни, вентилационни и климатични системи, системи за водата, компресирани газове и др.;

м) на всички споразумения по договори съгласно раздел VІІ за гарантиране на тяхната актуалност.

4.2. Когато производителят и притежателят на лиценза за употреба на ВМП са различни лица, те извършват оценка на резултатите от прегледа на продуктите и преценяват необходимостта от предприемането на превантивни или корективни действия или извършване на ревалидиране. Причините за корективните действия се документират. Приетите корективни и превантивни действия трябва да бъдат изпълнени своевременно и по ефективен начин. Трябва да са налице процедури за провеждането и прегледа на тези действия, като ефективността на тези процедури се проверява по време на самоинспекциите. Прегледът на качеството се извършва в зависимост от вида на продукта и фармацевтичната форма, например твърди фармацевтични форми, течни фармацевтични форми, стерилни продукти и т.н., ако това е научно оправдано.

Когато притежателят на лиценза за употреба и производителят са различни лица, трябва да имат сключено споразумение, с което се определят отговорностите за извършване на прегледа на качеството. Квалифицираното лице, отговорно за окончателното освобождаване на партидата, заедно с притежателя на лиценза за употреба трябва да удостовери, че прегледът на качеството е извършен своевременно и коректно.

5. Управление на риска за качеството.

5.1. Управлението на риска за качеството е систематичен процес, който включва оценка, контрол, комуникация и преглед на риска за качеството на ВМП и може да се прилага както проспективно, така и ретроспективно.

5.2. Системата за управление на риска за качеството трябва да гарантира, че:

а) оценката на риска за качеството е основана на научни познания, опит в производствения процес и има за цел опазване здравето на хората и животните;

б) степента на предприетите мерки, прилагането и документирането на процеса по управление на риска за качеството съответстват на степента на риска.

Примери за процесите и прилагането на системите за управление на риска за качеството са посочени в раздел ХVІ.

Раздел II Персонал

Принципи

Създаването и поддържането на ефективна система за осигуряване на качеството и спазването на изискванията за производство на ВМП зависят от персонала. В тази връзка производителят трябва да разполага с достатъчен брой персонал с необходимата квалификация и практически опит, който да изпълнява всички задачи, за които е отговорен. Личните отговорности трябва да са точно определени в писмена форма и да бъдат ясни и разбираеми за всеки изпълнител. Персоналът трябва да е запознат с принципите на ДПП, с инструкциите за лична хигиена и хигиена при производството на ВМП и да участва в първоначално и последващо обучение.

1. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Общи положения.

1.1. Производителят трябва да разполага с достатъчен персонал с необходимата квалификация и практически опит. Органите му на управление трябва да определят и предоставят адекватни и подходящи ресурси (човешки, финансови, материални, съоръжения и техника) за въвеждането и поддържането на система за управление на качеството и непрекъснато да подобрява ефективността й. Отговорностите на всеки служител не трябва да са толкова многобройни, че да създават риск за качеството на производството.

1.2. Производителят трябва да определи организационната структура и да я представи в органиграма, в която ясно да е посочена управленската йерархия и връзките между ръководителите на производствените отдели, отделите по контрол на качеството, а когато е приложимо, и ръководителя на отдела по осигуряване на качеството или екипа по качество, както и позицията на квалифицираното лице (лица).

1.3. Служителите на отговорни длъжности трябва да имат длъжностни характеристики, в които са разписани конкретните им задължения, както и да притежават необходимите правомощия, за да ги изпълняват. Тези задължения могат да бъдат делегирани на назначени заместници с подходяща квалификация. Не трябва да има пропуски или необосновано припокриване на отговорностите на персонала, ангажиран с прилагането на ДПП.

1.4. Производителят гарантира въвеждането на ефективна система за осигуряване на качеството за постигане на целите по качеството, както и че длъжностите, отговорностите и правомощията са определени и съгласувани и се прилагат в цялата организация. Органите на управление трябва да утвърдят политика по качеството, описваща общите цели и насоки за развитие на производителя на ВМП по отношение на качеството, както и да гарантират постоянната приложимост и ефективност на системата за управление на качеството и спазването на ДПП чрез участие в периодичните прегледи на състоянието на системата.

2. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Ръководен персонал.

2.1. Органите на управление трябва да определят ръководен персонал, който включва ръководителя на производство и ръководителя на контрола на качеството. Към ръководния персонал се включва и квалифицираното лице/а в случаите, когато ръководителят на производство или ръководителят на контрола на качеството не изпълняват задълженията на квалифицирано лице по смисъла на чл. 353 ЗВД. Лицата от ръководния персонал трябва да бъдат назначени на пълно работно време. Ръководителите на производството и на контрола на качеството трябва да са напълно независими един от друг. При големи производствени предприятия е възможно някои от задълженията по т. 2.3, 2.4 и 2.5 да бъдат делегирани на други лица. В зависимост от големината на предприятието може да бъде назначен отделен ръководител по осигуряване на качеството или ръководител на екипа по качеството. Когато е налична такава длъжност, част от отговорностите по т. 2.3, 2.4 и 2.5 може да се споделят между ръководителя на контрол на качеството и ръководителя на производството, като в тези случаи трябва точно да са определени отговорностите и правомощията им.

2.2. Задълженията на квалифицираното лице са определени в чл. 353 ЗВД и могат да бъдат обобщени, както следва:

а) за ВМП, произведени на територията на Европейския съюз - да гарантира, че всяка партида е произведена и контролирана в съответствие с нормативните изисквания и условията на лиценза за употреба на ВМП;

б) когато ВМП постъпват от трети страни, независимо дали са били произведени в Европейския съюз, квалифицираното лице трябва да гарантира, че всяка внесена партида е изследвана и контролирана в страната вносител съгласно чл. 55, параграф 1, буква "б" от Директива 2001/82/ЕО на Европейския парламент и на Съвета относно Кодекса на Общността за ветеринарните лекарствени продукти (OB L 311 от 28.11.2001 г.).

Квалифицираното лице трябва да потвърди чрез вписване в регистър или в друг еквивалентен документ, че всяка партида ВМП е произведена и контролирана в съответствие с нормативните изисквания преди нейното освобождаване.

Квалифицираните лица трябва да отговарят на условията по чл. 353, ал. 2 ЗВД и да бъдат постоянно и непрекъснато на разположение на притежателя на лиценза за производство, за да изпълняват задълженията си. Техните задължения могат да бъдат делегирани само на друго квалифицирано лице/а.

2.3. Ръководителят на производството има следните задължения:

а) да осигурява производството и съхранението на ВМП в съответствие с утвърдената документация така, че крайният ВМП да отговаря на определеното качество;

б) да одобрява инструкциите, които се отнасят до производствените операции, и да осигурява тяхното точно прилагане;

в) да гарантира, че производствената документация е оценена и подписана от съответното оторизирано лице, преди да бъде изпратена в звеното за контрол на качеството;

г) да контролира поддръжката на помещенията и оборудването;

д) да гарантира, че необходимото валидиране е извършено;

е) да гарантира, че необходимото първоначално и последващо обучение на персонала от неговото звено е проведено.

2.4. Ръководителят на контрола на качеството има следните задължения:

а) одобрява или отхвърля по своя преценка изходните суровини и опаковъчните материали, междинните, насипните и крайните ВМП;

б) гарантира, че всички необходими изпитвания са проведени и свързаната с това документация е оценена;

в) одобрява спецификациите, инструкциите за вземане на проби, методите за анализ и други процедури, свързани с контрола на качеството;

г) одобрява и контролира възлагателните договори за лабораторни анализи;

д) осигурява квалификацията и поддържането на помещенията и оборудването в отдела;

е) гарантира, че необходимото валидиране е извършено;

ж) гарантира, че необходимото първоначално и последващо обучение на персонала от неговото звено е проведено.

2.5. Ръководителите на производството, контрола на качеството и където е приложимо, на осигуряване на качеството имат и следните общи отговорности, свързани с качеството по отношение на разработването, ефективното прилагане, мониторинга и поддържането на системата за осигуряване на качеството:

а) одобряване на писмените процедури и други документи, включително и измененията им;

б) наблюдение и контрол на производствената среда;

в) хигиената на предприятието;

г) процесите на валидация;

д) обучение на персонала;

е) одобряване и контролиране на доставчиците на суровини и материали;

ж) одобряване и контролиране на изпълнението на договорите с други производители и изпълнители на възложени дейности, свързани с ДПП;

з) определяне и контролиране на условията за съхранение на суровините, материалите и крайните продукти;

и) съхранение на документацията;

к) контрола за спазване на изискванията за ДПП;

л) инспектиране, проучване и вземане на проби с цел контрол на факторите, които могат да окажат влияние върху качеството на ВМП;

м) участие в управленските прегледи на изпълнението на процесите, качеството на продуктите и системата за управление на качеството и насърчаване на непрекъснатото подобрение;

н) осигуряване на навременна и ефективна комуникация и информиране на съответните управленски нива за проблемите, свързани с качеството.

3. Обучение.

3.1. Производителят осигурява обучение на персонала, който има задължения в производствените зони или в контролните лаборатории (включително техническия персонал, персонала по поддръжката и хигиената), и на персонала, чиито дейности могат да въздействат върху качеството на ВМП.

3.2. На постъпилите на работа служители се провежда първоначално теоретическо и практическо обучение по изискванията на ДПП и инструктаж за точното изпълнение на възложените им задължения. Провежда се последващо обучение, като неговата практическа ефективност периодично се оценява. Програмите за обучение се одобряват от ръководителя на производството или от ръководителя на контрола на качеството. Документите и резултатите от проведените обучения се съхраняват в досието на съответния служител.

3.3. Персоналът, който работи в зони, които са рискови по отношение на замърсяване, например чисти зони или зони с високоактивни, токсични, инфекциозни или сенсибилизиращи материали, подлежи на специално обучение.

3.4. Посетители или необучен персонал се допускат по изключение в производствените зони и в зоните за контрол на качеството след получаване на предварителни указания относно хигиенните изисквания и подходящо предпазно облекло. Посетителите се придружават от човек от персонала, който следи действията им.

3.5. Концепцията за осигуряване на качеството и всички мерки за нейното подобряване и прилагане трябва да бъдат правилно разбрани и дискутирани по време на всички семинари за обучение.

4. Хигиена на персонала.

4.1. В зависимост от характера на производството се разработват и изпълняват подробни хигиенни програми, които периодично се обновяват и адаптират към нуждите на предприятието. Те трябва да включват процедури относно здравословното състояние, хигиенните практики и облеклото на персонала. Тези процедури трябва да бъдат правилно разбрани и стриктно спазвани от персонала, който има задължения в производствените зони или в зоните за контрол на качеството. Хигиенните програми трябва да бъдат подкрепяни от ръководството на предприятието и дискутирани по време на обученията.

4.2. При назначаване на персонала се прави медицински преглед. Отговорност на производителя е разработването на инструкции относно изискванията за здравословното състояние на персонала, който има отношение към качеството на продуктите. След медицинския преглед, когато е необходимо, се извършват периодични прегледи във връзка с работния процес и личното здраве.

4.3. В зоните за производство не се допуска присъствието на болен от инфекциозно заболяване или с открити рани по тялото.

4.4. Всеки, който влиза в производствената зона, трябва да носи защитно облекло, съобразено с производствените операции, които се извършват там.

4.5. Не се допуска хранене, пиене, дъвчене на дъвки или пушене, както и съхранение на храна, напитки, цигари или лични лекарствени продукти в производствените и складовите помещения. Строго са забранени всички дейности в производствените зони или в друга зона, които нарушават хигиенните норми и могат да окажат неблагоприятно влияние върху качеството на ВМП.

4.6. Не се допуска пряк контакт между ръцете на оператора и неопакования продукт, както и всяка част от оборудването, която влиза в контакт с продуктите.

4.7. Персоналът се инструктира за ползване на устройствата за измиване на ръцете.

4.8. Всички специфични изисквания за производството на различните категории ВМП са описани в глава трета.

5. (нова - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Консултанти

Консултантите трябва да притежават подходящо образование, обучение и опит, за да са в състояние да изпълняват ангажиментите, за които са наети. Консултантските услуги се документират, като се посочват името, адресът, квалификацията и видовете услуги, предоставяни от консултантите.

Раздел III Помещения и оборудване

Принципи

Помещенията и оборудването трябва да са разположени, проектирани, конструирани, приспособени и поддържани така, че да са подходящи за производствените операции, за които са предназначени. Тяхното проектиране и оборудване трябва да сведат до минимум риска от грешки, да позволяват ефективно почистване и поддържане с цел недопускане на кръстосано замърсяване, събиране на прах и друго замърсяване и да бъде възможно предотвратяването на всички неблагоприятни ефекти върху качеството на ВМП.

Помещения

1. Общи положения:

1.1. Помещенията трябва да са разположени в пространството така, че заедно с останалите мерки да предпазват производството и да сведат до минимум риска от замърсяване на материалите или продукта.

1.2. Ремонтните и поддържащите дейности на помещенията и оборудването трябва да се извършват по подходящ начин, така че да не представляват опасност за качеството на продукта; те трябва да бъдат почиствани, а при необходимост и дезинфекцирани в съответствие с подробни писмени процедури.

1.3. Осветлението, температурата, влажността и вентилацията трябва да са подходящи за съответното производство; да не влияят пряко или косвено на качеството на продукта по време на тяхното производство и съхранение, както и на правилното функциониране на оборудването.

1.4. Помещенията трябва да са проектирани и оборудвани по начин, който осигурява максимална защита срещу достъпа на насекоми и животни.

1.5. Трябва да се предприемат мерки за недопускане влизането и преминаването през зоните за производство, съхранение и контрол на качеството на неупълномощен персонал, както и ползването им от лица, които не работят в тях.

2. Производствени помещения:

2.1. За предотвратяване на кръстосано замърсяване се осигуряват определени за целта самостоятелни помещения за производство на продукти, които имат алергизиращо въздействие (например от групата на пеницилините) или имунологични продукти (например от живи микроорганизми). Не се допуска производството в едни и същи помещения и на едно и също оборудване на някои антибиотични, хормонални, цитотоксични, силнодействащи продукти и немедицински продукти. По изключение може да се допусне производството на посочените продукти в едни и същи помещения и на едно и също оборудване, но в различно време от производството на другите продукти (на кампаниен принцип) и при наличие на валидирани процедури за почистване и допълнителни организационни мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване. В сградите за производство на ВМП не се допуска производството на технически отрови, напр. пестициди и хербициди.

2.2. Помещенията трябва да са разположени по начин, който следва последователността на технологичния процес, и да са в съответствие с необходимата степен на чистота.

2.3. Работните помещения, както и помещенията за съхранение по време на производствения процес трябва да позволяват последователно и подходящо разполагане на оборудването и материалите, за да се избегне рискът от смесване на различни ВМП или техните компоненти, да се избегне кръстосано замърсяване и да се намали рискът от пропуски или грешки при извършване на производствените или контролните дейности.

2.4. Когато изходните суровини и първичните опаковъчни материали, междинните или насипните ВМП не са защитени от въздействията на средата, е необходимо вътрешните повърхности на помещенията за производство (стени, подове и тавани) да са гладки и да нямат пукнатини и неуплътнени отвори или да отделят частици. Повърхностите трябва да позволяват лесно и ефективно почистване и когато е необходимо, дезинфекция.

2.5. Тръбопроводите, вентилационните отвори, осветителните тела и другите помощни съоръжения се проектират и изпълняват по начин, който предотвратява създаването на трудни за почистване места. ако е възможно, обслужването и поддържането на тези съоръжения се извършва извън производствените зони.

2.6. Отводнителните съоръжения трябва да са с достатъчни размери и да са снабдени с предпазни сифони и отводи; в производствените помещения се избягва изграждането на отворени канали, но ако е необходимо, те трябва да са плитки с цел лесното им почистване и дезинфекция.

2.7. Производствените помещения трябва да бъдат ефективно вентилирани и да разполагат с оборудване за контрол на температурата на въздуха, а когато е необходимо - и за влажност и филтрация, подходящи за самите продукти, за производствените операции и средата.

2.8. Претеглянето на изходните суровини трябва да се извършва в отделно помещение, предназначено за тази цел.

2.9. При извършване на дейности, при които е възможно отделяне на прах - напр. вземане на проби, претегляне, смесване, опаковане на сухи продукти, се предприемат всички необходими мерки за улесняване на почистването и избягване на кръстосано замърсяване.

2.10. Помещенията за опаковане на ВМП трябва да са проектирани и изпълнени по начин, който не допуска смесване на продукти или кръстосано замърсяване.

2.11. Производствените помещения трябва да са добре осветени, особено когато в тях се извършва визуален контрол.

2.12. В производствените помещения контрол по време на производствения процес може да се извършва само когато това не създава риск за производството.

3. Складови помещения:

3.1. Складовете трябва да разполагат с площ, която позволява разделно съхранение на различните категории материали и продукти - изходни суровини и опаковъчни материали, междинни, насипни и крайни ВМП, ВМП в карантина, освободени ВМП и такива, които са отхвърлени или изтеглени от пазара.

3.2. Складовете трябва да са проектирани и изпълнени или преустроени по начин, който осигурява подходящи условия за съхранение; складовите помещения да са чисти, сухи и да се поддържа температура в подходящи граници; когато се изискват специални условия за съхранение (например температура и влажност), те трябва да бъдат осигурени и да се проверяват и контролират.

3.3. Платформите за експедиране и получаване трябва да осигуряват защита от атмосферното влияние на материалите и продуктите; зоните за получаване трябва да са проектирани и оборудвани по начин, който позволява почистване на транспортните опаковки на постъпващи материали преди тяхното складиране.

3.4. Когато карантинирането на суровини и продукти се извършва в отделни складови помещения, те трябва да бъдат ясно обозначени и достъпът до тях да е ограничен само за упълномощен персонал; всеки друг начин на съхранение на изходни суровини и продукти под карантина трябва да гарантира същата сигурност.

3.5. Вземане на проби от изходните суровини и материали се извършва в отделно обособена зона. Ако пробовземането се осъществява в зоната за съхранение, то трябва да се извършва по начин, който не позволява замърсяване и кръстосано замърсяване.

3.6. Отхвърлени, върнати или изтеглени от пазара материали или продукти се съхраняват в обособени зони.

3.7. Силно действащи материали или продукти се съхраняват в обезопасени зони, в които са взети всички мерки по отношение на сигурността.

3.8. Печатните опаковъчни материали се считат за критични по отношение на съответствието им с ВМП и трябва да се осигури безопасното и сигурното им съхранение.

4. Помещения за контрол на качеството (КК).

4.1. Лабораториите за КК трябва да са разположени отделно от помещенията за производство; това е изключително важно за лабораториите за контрол на биологични, микробиологични или радиоизотопни продукти, които трябва да са отделени и една от друга.

4.2. Помещенията на контролните лаборатории трябва да са проектирани и построени по начин, който осигурява необходимите условия за осъществяване на операциите в тях, да разполагат с достатъчна площ, за да се избегне евентуалното смесване и кръстосано замърсяване, както и с достатъчно място за съхранение на проби и документация.

4.3. За чувствителните уреди и апарати, за които е противопоказно да работят при силни вибрации, електрически полета, висока влажност и др., се осигуряват отделни лабораторни помещения.

4.4. В лабораториите, в които се работи със специфични субстанции, напр. проби от биологични и радиоактивни продукти, се прилагат специални изисквания.

5. Спомагателни помещения.

5.1. Помещенията за почивка и освежаване на персонала трябва да са отделени от останалите помещения.

5.2. Помещенията за смяна на облеклото, измиване и поддържане на тоалета трябва да са леснодостъпни за персонала, достатъчно на брой за работещите, които ги използват; тоалетните не трябва да бъдат пряко свързани с производствените или складовите помещения.

5.3. Работилниците за поддръжка трябва да бъдат разположени по възможност отделно от зоните за производство. Когато се налага съхранение на инструменти или части от оборудването в помещенията за производство, е необходимо това да се осъществява в отделни помещения или шкафове, които се използват само за тази цел.

5.4. Вивариумите трябва да са отделени от останалите зони, да имат отделен вход за животните и отделна система за вентилация.

6. Оборудване.

6.1. Производственото оборудване трябва да е конструирано, инсталирано, разположено в помещенията и поддържано по начин, който съответства на предназначението му.

6.2. Ремонтите и поддръжката на оборудването не трябва да създават опасност за качеството на продуктите.

6.3. Конструкцията на производственото оборудване трябва да позволява лесното и цялостно почистване; почистването трябва да се извършва в съответствие с утвърдени подробни писмени процедури; когато оборудването не се използва, трябва да се съхранява в сухо и почистено състояние.

6.4. Пособията за измиване и почистване на оборудването се подбират и използват по начин, който не позволява замърсяване.

6.5. Оборудването трябва да се инсталира по начин, който гарантира недопускане на грешки и замърсяване.

6.6. Производственото оборудване не трябва да създава риск за качеството на продуктите; материалът, от който са изработени частите на оборудването, които са в пряк контакт с продуктите, не трябва да е реактивоспособен, т.е. да не променя химически или физически продукта; оборудването не трябва да отделя частици, които замърсяват продукта, и да абсорбира частици от продукта, които биха оказали вредно влияние върху последващо производство на ВМП.

6.7. Везните и измервателното оборудване трябва да имат подходяща чувствителност и да могат да се използват в зададения диапазон на измерване.

6.8. Измерващото, тегловното, записващото и контролното оборудване периодично се калибрират и проверяват чрез подходящи методи, за което се съставят протоколи, които се съхраняват.

6.9. Тръбопроводите към оборудването трябва да имат ясни обозначения, които да показват съдържанието, а когато е необходимо, и посоката на потока.

6.10. Тръбопроводите за дестилирана, дейонизирана или друг вид вода се дезинфекцират в съответствие с утвърдени писмени процедури, в които се описват подробно начинът на работа, границите на микробно замърсяване и мерките, които следва да се предприемат.

6.11. В зоните за производство и контрол на качеството не трябва да се съхранява повредено оборудване; то трябва своевременно да бъде изнасяно или да му бъде поставен етикет, който удостоверява, че е повредено.

Раздел IV Документация

Принципи

Документацията представлява важна част от системата за осигуряване на качеството и е от ключово значение за спазване на изискванията на ДПП. Различните видове документи и използваните средства следва да бъдат определени в системата за управление на качеството. Документацията може да се води на хартиен или електронен носител или на фотографски средства. Целта на документирането е да установи контрол, проследяване и записване на всички дейности, които пряко или косвено влияят върху качеството на продуктите. Системата за управление на качеството трябва да включва подробни инструкции, които позволяват точното разбиране на изискванията, и да осигурява достатъчно записи за различните процеси и оценка на данни, за да гарантира постоянното прилагане на изискванията.

За управление и водене на записи за съответствие с изискванията на ДПП се използват два основни вида документи - инструкции (указания, изисквания) и записи/доклади. Трябва да се прилага добра практика за водене на документите в зависимост от вида им и да се извършва контрол, за да се гарантира точност, пълнота, наличност и четливост на документите. Инструкциите трябва да бъдат без грешки и да са предоставени във форма, подходяща за работа с тях.

1. Документация, която се изисква за ДПП.

1.1. Основен документ на производствения обект (Site master file).

Това е документ, който описва дейностите, свързани с ДПП на производителя.

1.2. Спецификации.

Спецификациите съдържат подробно описание на изискванията, на които трябва да отговарят ВМП или материалите, използвани или получени по време на производството, и служат за основа за оценка на качеството.

1.3. Производствена формула, инструкции за производствени процеси, инструкции за опаковане и инструкции за провеждане на изпитвания.

Тези документи съдържат подробни данни за изходните суровини и материали, оборудването и компютризираните системи (когато има такива) и подробно уточняват производствените процеси, опаковането, вземането на проби и изпитването им. Контролът по време на производствения процес и технологията, която се прилага, трябва да са в съответствие със спецификации (когато е възможно) и да са определени критерии за приемане.

1.4. Стандартни оперативни процедури.

Тези процедури дават насоките за изпълнението на определени операции.

1.5. Протоколи.

Протоколите дават указания за извършване и документиране на определени операции.

1.6. Технически споразумения.

Това са споразумения между възложителя и изпълнителя за възложените дейности по договор.

1.7. Записи.

Записите съдържат доказателства за извършени действия, които показват съответствието с инструкциите, напр. дейности, събития, проучвания, както и историята на всяка произведена партида ВМП, включително и нейното разпространение. Записите съдържат необработени данни, които по-късно се използват за изготвяне на други документи. При електронните записи определени лица, работещи с тях, трябва да посочат кои данни ще се използват в необработен вид. Всички данни, на които се основават решенията за качеството на продуктите, трябва да се посочат като необработени данни.

1.8. Аналитични сертификати.

Аналитичните сертификати предоставят обобщени данни на резултатите от изпитванията на пробите на даден продукт или на изходните суровини и материали заедно с оценката за съответствие със съответната спецификация.

Алтернативно сертифицирането може да се основава, изцяло или отчасти, на данни, получени от прилагане на аналитичен технологичен процес за съответната партида, параметри или показатели съгласно регистрационното досие на ВМП.

1.9. Доклади.

Докладите съдържат информация за извършена дейност, проучване, осъществен проект, заедно с резултатите, заключенията и препоръките.

2. Изготвяне и контрол на документацията.

2.1. Всички видове документи трябва да бъдат конкретно определени като съдържание и формат и да се спазват. Изискванията се прилагат по един и същи начин за всички видове документи. Комплексните системи трябва да бъдат ясни и разбираеми, добре документирани, валидирани и контролирани. Някои документи (инструкции и/или записи) могат да съдържат някои от елементите на електронен, а други на хартиен носител. Взаимовръзките и мерките за контрол на основните документи, официалните копия, управлението на данни и записи трябва да са определени както за смесената, така и за еднородната система за документиране. Трябва да се извършва контрол върху документи, които са в електронен вид (напр. образци, форми и основни документи), и на документи на хартиен носител, който да гарантира запазването и целостта на записите през целия период на съхранението им.

2.2. Документите трябва внимателно да бъдат изготвяни, попълвани, преглеждани и разпределяни и да са в съответствие със спецификацията на продукта, производствения регламент, лиценза за производство и лиценза за употреба. При изготвянето на работни документи от основните документи не трябва да бъдат допускани грешки.

2.3. Инструкциите трябва да бъдат одобрени, датирани и подписани от упълномощено за тази цел лице. Инструкциите трябва да са идентифицирани по уникален начин и с ясно и недвусмислено съдържание. Датата на влизане в сила на инструкцията трябва да бъде ясно посочена.

2.4. Инструкциите трябва да са достъпни за работа и да могат лесно да се проверяват. Стилът и езикът, на които се записват инструкциите, трябва да бъдат разбираеми. Стандартните оперативни процедури и работните инструкции трябва да бъдат написани в разпоредителен стил.

2.5. Документите, които се отнасят към Системата за управление на качеството, трябва бъдат редовно преглеждани и актуализирани.

2.6. Документите не трябва да бъдат написани на ръка освен в случаите, когато се изисква въвеждане на данни, като за тях трябва да има предвидено достатъчно свободно място.

3. Добра документационна практика.

3.1. Ръчно вписаните данни трябва да бъдат ясни, четливи и незаличими.

3.2. Записите трябва да се изготвят и попълват по време на всяка операция, така че всички важни етапи, свързани с производството на даден продукт, да бъдат лесно проследими.

3.3. Всяка поправка върху нанесени данни трябва да има дата и подпис на отговорното лице, което я е извършило; поправката следва да се нанася по начин, който позволява прочитането на оригиналната информация. Когато е необходимо, се дава пояснение за причините, наложили нанасянето на поправката.

4. Съхраняване на документи.

4.1. Трябва да бъде ясно посочено кой документ за коя производствена дейност се отнася и къде се намира. Необходимо е наличието на система за контрол на съхранението и защитата на документите, за да се гарантира тяхната цялост през периода на съхранението им. Когато е необходимо, системата се валидира.

4.2. Партидната документация се съхранява най-малко 1 година след изтичане срока на годност на партидата или най-малко 5 години след сертифицирането на партидата от квалифицираното лице в зависимост от това кой от двата периода е по-дълъг. За лекарствени продукти в процес на проучване партидната документация се съхранява най-малко 5 години след приключването или официалното прекратяване на последното клинично изпитване, в което партидата е била включена. В зависимост от спецификата на произвежданите ВМП може да се определи и по-дълъг период за съхранение на документацията.

4.3. За други видове документи периодът на съхранение зависи от спецификата на дейностите, за които се отнасят. Документацията с критично значение, като необработени записи (напр. данни за валидиране или стабилност), когато е част от регистрационното досие на ВМП, трябва да се съхранява до изтичане на валидността на лиценза за употреба. Възможно е някои документи (напр. необработени данни, придружаващи докладите от валидиране или изпитвания за стабилност) да бъдат заменени с нови, когато са изготвени такива. Основанието за заменянето трябва да бъде документирано и да са взети под внимание изискванията за съхранение на партидна документация (напр. необработените данни, придружаващи данните от процес на валидиране, трябва да се съхраняват най-малко за същия период както записите за всички партиди, използвани в процеса на валидиране).

Системата за управление на качеството трябва да опише всички документи, които се изискват, за да се гарантира качеството на продукта и безопасността на хората и животните.

5. Спецификации.

Производителят трябва да разполага с подходящи утвърдени и датирани спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали, както и за крайния продукт.

6. Спецификации за изходните суровини и опаковъчните материали.

Спецификациите за изходните суровини и първичните или напечатаните опаковъчни материали трябва да включват или да съдържат препращане към:

а) описание на материалите, което включва:

аа) наименование и вътрешен код за справка;

бб) препратка към фармакопейна монография, ако има такава;

вв) одобрен доставчик на изходните суровини и опаковъчните материали, както и наименование и седалище на производителя, когато той е различен от доставчика;

гг) образец на печатните материали;

б) указания за вземане на проби и изпитване;

в) качествени и количествени изисквания със съответните граници на приемане;

г) условия за съхранение и предпазни мерки;

д) максимален период на съхранение преди повторно изпитване.

7. Спецификации за междинните и насипните продукти.

Производителят трябва да има спецификации за критични етапи при производството на междинни и насипни продукти или спецификации в случаите, когато тези продукти се пускат на пазара. Спецификациите трябва да са сходни със спецификациите за изходните суровини или за крайния продукт.

8. Спецификации за крайни продукти.

Спецификациите за крайни продукти трябва да включват или да съдържат препращане към:

а) наименование на продукта и вътрешен код, когато е възможно;

б) формула (състав) на продукта;

в) описание на фармацевтичната форма и на опаковката;

г) указания за вземане и изпитване на проби;

д) качествени и количествени изисквания със съответните граници за приемане;

е) условия на съхранение и предпазни мерки при обработване, когато това е необходимо;

ж) срок на годност.

9. Производствена рецепта и производствени инструкции.

Производителят трябва да разполага с утвърдени производствена рецепта и производствени инструкции за всеки произвеждан от него продукт с точно определен размер на партидата.

9.1. Производствената рецепта съдържа:

а) наименование на продукта и вътрешен код, свързан със спецификацията му;

б) описание на фармацевтичната форма, концентрация на продукта и размера на партидата;

в) списък на всички изходни суровини и материали, които ще се използват, с точното им обозначение и количество; трябва да бъдат посочени и изходните материали, които могат да отпаднат по време на производствения процес;

г) данни за очакваното количество от крайния продукт в допустимите граници, а когато е необходимо, и съответните количества от междинните продукти.

9.2. Производствените инструкции съдържат:

а) описание на местоположението на производствените процеси и оборудването, което се използва;

б) метода, по който се извършва подготовката на основното оборудване (напр. почистване, сглобяване, калибриране, стерилизиране), или препратка към документ, в който е посочен този метод;

в) изисквания за проверки на оборудването и работното място за липсата на предишни продукти, документи и материали, които не са необходими за планирания производствен процес, и проверки за почистване на оборудването и готовността му за работа;

г) подробни указания, които описват последователно всички производствени процеси (напр. проверка на материалите, предварително обработване, последователност на прибавяне на материалите, време на смесване, температура);

д) указания за всеки вид контролно изпитване по време на процеса на производство, както и неговите граници;

е) изискванията за съхранение на насипните продукти, които включват вида на опаковката, нейното етикетиране, условия на съхранение - когато е необходимо;

ж) всички специални предпазни мерки, които трябва да се спазват.

10. Инструкции за опаковане.

Производителят трябва да разполага с утвърдени инструкции за опаковане на всеки продукт, за всеки вид и размери на опаковки, които включват или да съдържат препращане към:

а) наименование на продукта, партидния номер на насипната форма или на крайния продукт;

б) описание на фармацевтичната форма и концентрация на продукта;

в) големина на опаковката по отношение на броя, масата или количеството на продукта в крайната опаковка;

г) пълен списък на всички опаковъчни материали, необходими за партида със стандартна големина, включително количеството, размера и вида на опаковъчните материали, както и вътрешен код или препращане към номер на спецификация за всеки опаковъчен материал;

д) образец или копие от отпечатана опаковка, на която е посочено точното място за поставяне на партидния номер и срокът на годност на продукта - когато е възможно;

е) изисквания за проверки на оборудването и работното място за липсата на предишни продукти, документи и материали, които не са необходими за планираните опаковъчни операции, и проверки за почистване на оборудването и готовността му за работа;

ж) специални предпазни мерки, които се прилагат преди започване на процеса на опаковане и включват проверка на помещението, оборудването и почистването на опаковъчната линия;

з) пълно и точно описание на опаковъчните операции, включващо и всички значими спомагателни операции и необходимото оборудване;

и) подробно описание на всички контролни изпитвания по време на опаковъчния процес с указания за вземане на проби и допустими граници.

11. Партидна производствена документация.

Партидната документация (партидното досие) трябва да се изготвя за всяка произвеждана партида и да се основава на съответната част от утвърдената производствена рецепта и производствени инструкции, както и да съдържа следната информация:

а) наименование и партиден номер на продукта;

б) дата и час на започване на производствения процес, междинните етапи, както и тези на завършване на процеса;

в) идентификация (инициали) на оператора, изпълнил всеки значим етап от производствения процес, и името на лицето, което е извършило контрол на тези етапи;

г) партидния номер и/или номера на аналитичния протокол, както и количеството от измерените изходни суровини и материали (включително партидния номер и количеството на върнатите или преработените суровини и материали);

д) описание на всички важни производствени операции и специализираното оборудване, което се използва;

е) записите от контрола по време на производствения процес и инициалите на лицето/ата, отговорни за това, както и получените резултати;

ж) за добива на продукта на различните етапи от производството;

з) бележки с подписани одобрения за всяко отклонение от производствената рецепта и производствените инструкции;

и) писмено одобрение от лицето, отговорно за производствените операции.

Когато валидиран производствен процес е непрекъснато наблюдаван и контролиран, автоматично генерираните доклади могат да бъдат ограничени до представяне на кратки обобщения за съответствие или доклади за изключения/отклонения от спецификацията.

12. Партидна опаковъчна документация.

Партидната опаковъчна документация трябва да се изготвя за всяка партида или част от партида, която се произвежда. Тя трябва да се основава на съответните части от опаковъчните инструкции.

Партидната опаковъчна документация трябва да съдържа:

а) наименование и партиден номер на продукта;

б) дата/дати и време на опаковъчните операции;

в) идентификация (инициали) на оператора, изпълнил всеки значим етап от опаковъчния процес, както и името на лицето, което е извършило контрол на тези етапи;

г) записи от проверките за идентичност и съответствие с опаковъчните инструкции, които включват и резултатите от контрола по време на процеса;

д) подробности за проведените опаковъчни операции, включително и справка за оборудването и използваните опаковъчни линии;

е) мостри от използваните печатни опаковъчни материали, включително партидния номер, дата на изтичане на срока на годност и друга допълнителна информация - когато е възможно;

ж) подробни бележки за всякакви по-значими проблеми или необичайни случаи, като се посочват писмените разрешения за всяко отклонение от опаковъчните инструкции;

з) данни за количеството и идентификационния номер на всички печатни опаковъчни материали, които са употребени, унищожени или върнати на склад, количеството на използваните насипни продукти и количествата на получения продукт с цел осигуряване на точното им съответствие; когато е въведен постоянен контрол по време на опаковането посредством електронни устройства, тази информация може да не се посочва;

и) писмено одобрение от лицето, отговорно за опаковъчните операции.

13. Процедури и записи.

13.1. Получаване.

Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури и записи за получаване на всички доставени изходни материали (в т.ч. насипен, междинен и краен продукт), първични, външни опаковки и печатни опаковъчни материали.

13.1.1. Записите за получаване включват:

а) наименование на материала от документа за доставка и вида на опаковката (контейнера);

б) фирмено наименование и/или код на материала - ако то е различно от това по буква "а";

в) дата на получаване;

г) наименование на доставчика и на производителя;

д) номер на партидата или референтен номер от производителя;

е) общото количество на материалите и броя на получените опаковки (контейнери);

ж) партиден номер, определен след получаването;

з) забележки.

13.1.2. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вътрешното етикетиране, карантиниране и съхранение на изходните, опаковъчните и други суровини и материали.

13.2. Вземане на проби.

Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за вземане на проби, в които се посочват методите и оборудването, което се използва, количеството на взетата проба и предпазните мерки за избягване на замърсяването на материала или влошаване на качеството му.

13.3. Изпитвания.

Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за изпитване на материалите и продуктите в различните етапи на производство, в които са описани и методите и оборудването, което се използва. Резултатите от проведените изпитвания се записват в протокол.

13.4. Други.

13.4.1. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури за освобождаване и връщане или отказване на материали и продукти, както и за пускане на пазара на крайния продукт от квалифицираното лице. Цялата документация трябва да бъде на разположение на квалифицираното лице. Трябва да се прилага система, която да отразява наблюденията и промените в данните с критично значение.

13.4.2. За разпространението на всяка партида продукт се водят записи с цел осигуряване изтеглянето на партидата от пазара, ако е необходимо.

13.4.3. Производителят трябва да разполага с утвърдени писмени процедури, протоколи, доклади и свързаните с това записи за предприети действия и заключения във връзка със:

а) валидиране и квалифициране на процеси, оборудване и системи;

б) монтиране и калибриране на оборудването;

в) трансфер на технологии;

г) поддръжка, почистване и хигиенизиране;

д) въпроси, свързани с персонала, включващи списък с подписи, обучения по ДПП и технически въпроси, облекло и хигиена, както и проверка на ефективността от проведените обучения;

е) контрол на производствената среда;

ж) оплаквания и рекламации;

з) борба с инсекти и гризачи;

и) блокиране и изтегляне на партиди;

к) контрол на промените;

л) разследвания на отклонения и несъответствия;

м) вътрешни одити по качество и ДПП;

н) обобщение на всички записи, когато е необходимо (напр. при преглед на качеството на продукта);

о) одити на доставчиците.

13.4.4. За основните производствени процеси и проверка на съоръженията производителят трябва да разполага с ясни процедури.

13.4.5. Трябва да се водят дневници за основните или критични аналитични изпитвания, производствено оборудване и производствени зони. В тези дневници се записва в хронологичен ред всяко използване на производствените зони, оборудване/метод, калибриране, поддръжка, почистване или ремонтни дейности. В тях се посочват датите и данни за лицата, извършили тези операции.

13.4.6. Трябва да се поддържа опис на всички документи в рамките на системата за управление на качеството.

Раздел V Производство

Принципи

Производствените операции следват ясно определени процедури. Те се изготвят съгласно принципите на ДПП по начин, който гарантира производството на ВМП с необходимото качество и в съответствие с лицензите за употреба и производство.

1. Общи положения.

1.1. Производството се осъществява и ръководи от квалифициран персонал.

1.2. Всички операции, свързани с обработване на материалите и продуктите (напр. получаване и карантиниране, вземане на проби, съхранение, етикетиране, освобождаване, обработване, опаковане и разпределение), се извършват съгласно утвърдените писмени процедури и инструкции, а когато е необходимо, се документират.

1.3. Всички доставени материали се проверяват, за да се удостовери, че пратката съответства на заявката. Опаковките се почистват при необходимост и се етикетират с необходимите данни.

1.4. Повреждането на опаковките и всички други проблеми, които могат да окажат отрицателно въздействие върху качеството на материалите, се проучват, протоколират и докладват в отдел КК.

1.5. Материалите и крайните продукти, които постъпват, се поставят под карантина веднага след получаването или производството им, докато не бъдат освободени за употреба или продажба.

1.6. Междинните и насипните продукти, които са доставени от доставчик или друг производител, се третират и обработват при получаването им като изходни суровини и материали.

1.7. Всички суровини, материали и продукти се съхраняват при условията, определени от производителя им, и при спазване изискванията за разделно съхранение по партиди и видове и за правилно движение в склада.

1.8. Необходимо е да се извършва проверка на произведеното и планираното количество продукт от съответната партида, за да се установи, че няма отклонение от допустимите граници.

1.9. Не се извършват производствени операции с различни продукти едновременно или последователно в едно и също помещение, ако това създава опасност за смесване и кръстосано замърсяване.

1.10. На всеки етап от производствения процес трябва да се осигурят необходимите условия за предотвратяване на микробно и друго замърсяване както на изходните материали, така и на междинните и насипните продукти.

1.11. При работа със сухи материали и междинни продукти се предприемат всички необходими мерки, за да се избегне отделянето и разнасянето на прах. Предприемат се и допълнителни мерки при работа със силно активни или сенсибилизиращи материали.

1.12. По всяко време на производствения процес върху всички суровини и материали, опаковки с насипни продукти, на основните части от оборудването, а когато е необходимо, и в производствените помещения, трябва да се поставят етикети или друга идентификация, които обозначават продукта или материала, който се произвежда, неговата концентрация (където е необходимо) и партидния номер. Когато е необходимо, може да бъде означен и производственият етап.

1.13. Етикетите върху опаковките, оборудването и помещенията трябва да са четливи, недвусмислени и с приетото в производството оформление. Желателно е в допълнение на текста самите етикети да бъдат оцветени в цвят, който показва състоянието (например карантина, одобрено, отхвърлено, чисто).

1.14. Преди започване на производство трябва да се провери дали всички тръбопроводи или други части от оборудването, които се използват за пренасяне на продуктите от едно работно място до друго, са свързани правилно.

1.15. Всяко отклонение от утвърдените производствени процедури или инструкции трябва да се избягва винаги когато това е възможно. Ако възникнат отклонения, те се одобряват писмено от компетентно лице, а когато е необходимо, и от отдел КК.

1.16. Достъпът до производствените помещения е само за упълномощения персонал.

1.17. Не се допуска производството на нелекарствени продукти в помещения и с оборудване, предназначени за производство на ВМП.

2. Предотвратяване на кръстосаното замърсяване в производството.

2.1. Не се допуска замърсяването на изходни суровини и материали или на продукти с други суровини и материали или продукти. Опасността от случайно замърсяване произтича от неконтролирано отделяне на прах, газове, пари, капки и микроорганизми от материалите и обработваните продукти, от оборудването и от облеклото на операторите. Степента на този риск се определя от вида на замърсителя и продукта, който е замърсен. Сред най-опасните замърсители са сенсибилизиращи материали, биологични продукти, съдържащи живи микроорганизми, някои хормони, цитостатици и други силноактивни материали. Продукти, за които замърсяването е най-опасно, са тези, които се прилагат инжекционно, както и тези, които се прилагат в големи дози и/или продължително време.

2.2. Техническите и организационните мерки за избягване на кръстосаното замърсяване включват:

а) производство в отделни производствени помещения (изисква се например за пеницилини, ваксини от живи микроорганизми, живи биологични продукти и други биологични продукти) или кампанийно производство (в едни и същи помещения в различно време) с последващо подходящо почистване;

б) осигуряване на подходящи въздушни шлюзове и аспирация на въздуха;

в) свеждане до минимум на опасността от замърсяване поради връщане на непречистен или недостатъчно пречистен въздух;

г) използване на предпазно облекло в помещенията, в които се произвеждат продукти, изискващи специални мерки за предпазване от кръстосано замърсяване;

д) прилагане на процедури за почистване и дезинфекция с доказана ефективност; недостатъчното почистване е често срещан източник на кръстосано замърсяване;

е) използване на "затворена система" при производството на продукти;

ж) изпитване за наличие на остатъци от предишни продукти по оборудването и контейнерите и поставяне на етикети, показващи дали съоръжението е почистено, или не.

2.3. Мерките, които се предприемат за ограничаване и предотвратяване на кръстосаното замърсяване, периодично се оценяват за степента на тяхната ефективност по предварително утвърдени процедури.

3. Валидиране.

3.1. Валидирането трябва да допълва прилагането на ДПП и да се провежда в съответствие с утвърдени процедури. Резултатите и заключенията от валидирането трябва да се документират.

3.2. При въвеждане на нова производствена рецепта или метод на производство трябва да се докаже, че те са подходящи за прилагане в установения производствен процес. За този процес, извършван с определено оборудване и материали, трябва да се докаже, че качеството на произвеждания продукт е постоянно в съответствие с изискванията.

3.3. Всички значими промени в производствения процес, включително промени в оборудването или материалите, които могат да повлияят на качеството на продукта и/или възпроизводимостта на процеса, трябва да бъдат валидирани.

3.4. Производствените процеси и процедури трябва периодично да бъдат подлагани на критично повторно валидиране, за да е сигурно, че те са запазили своята способност за постигане на предвидените резултати.

4. Изходни суровини и материали.

4.1. Закупуването и доставката на изходни суровини и материали, използвани за производството на ВМП, трябва да бъдат осъществявани от персонал, който е квалифициран и притежава всички необходими данни за производителите или доставчиците.

4.2. Изходните суровини и материали се закупуват само от одобрени доставчици, посочени в съответната спецификация, а когато е възможно - директно от производителя. Препоръчва се утвърдената от производителя спецификация за изходните суровини и материали да бъде обсъдена с доставчика. С производителя и доставчика трябва да бъдат обсъдени всички аспекти на производство и контрол на изходните суровини и материали, включващи изискванията за обработване, опаковане и етикетиране, както и начина за евентуални рекламации и отказване на материала.

4.3. Всяка доставка се проверява за цялост на опаковката и затваряне, както и за съответствие между придружаващите документи и означенията върху етикета на доставчика.

4.4. Когато пратката материали се състои от различни партиди, всяка партида се разглежда като отделен обект при вземането на проби, изпитването и освобождаването на партидата.

4.5. Изходните материали в складовите помещения трябва да са етикетирани по подходящ начин съгласно изискванията по т. 1.13. Етикетите съдържат най-малко следната информация:

а) наименование на изходния материал или суровина, а когато е необходимо - и вътрешен код;

б) партиден номер при получаване на материала и суровината;

в) статуса на изходните суровини и материали (карантина, в процес на изпитване, освободен, отхвърлен);

г) срок на годност или дата, след която е необходимо да се извърши повторен анализ.

4.6. При използване на напълно компютризирана система за проследяване на складовата наличност и освобождаване на суровините и материалите за употреба поставянето на цялата посочена информация върху етикета не е задължителна.

4.7. Трябва да има подходяща процедура или мерки за гарантиране идентичността на съдържанието на всяка опаковка изходни суровини и материали. Пробите, които са взети от контейнери с насипни продукти, трябва да се идентифицират съгласно раздел VІ, т. 4.3.

4.8. Трябва да се използват само изходни суровини и материали, които са освободени от отдел КК и са в срок на годност.

4.9. Изходните суровини и материали се отпускат само от определените за това лица, като това става въз основа на писмени процедури, за да се осигури отпускането на точно необходимата суровина или материал, точно измерени и в чисти етикетирани опаковки.

4.10. Всеки раздаден материал или суровина и тяхната маса или обем трябва да бъдат проверени и резултатите от проверката да се документират.

4.11. Раздадените за всяка партида суровини и материали трябва да се съхраняват заедно и да са с ясно обозначение на предназначението им.

5. Производствени операции: междинни и насипни продукти.

5.1. Преди да започне всяка производствена операция, се вземат мерки, които гарантират, че производствената зона и оборудването са чисти и няма наличие на изходни материали и суровини, продукти, остатъци от продукти или документи, които не са необходими за предстоящите операции.

5.2. Междинните и насипните продукти се съхраняват при подходящи условия.

5.3. Критичните процеси се валидират.

5.4. Всички необходими контролни изпитвания по време на производствения процес и контрола на средата се изпълняват и документират.

5.5. Всяко значимо отклонение от очакваното получено количество се записва и проучва.

6. Опаковъчни материали.

6.1. За доставката, контрола и дейностите с първичните опаковъчни и печатни материали се прилагат изискванията за изходните суровини и материали.

6.2. Печатните материали се съхраняват по начин, който изключва достъпа на неупълномощен персонал до тях. Материали със скъсани етикети и неправилни надписи трябва да се съхраняват и пренасят в отделни затворени контейнери, за да се предотврати смесването им с годните материали. Опаковъчните материали се пускат за употреба само от упълномощени лица при спазване на предварително одобрена и документирана процедура.

6.3. На всяка пратка или партида печатни или първични опаковъчни материали се поставя специфичен код или идентификационен знак.

6.4. Всички етикети или други печатни опаковъчни материали, които не са актуални или са негодни за употреба, се унищожават и за това се съставя протокол.

7. Опаковъчни операции.

7.1. Необходимо е да се вземат всички мерки за предотвратяване на кръстосано замърсяване, смесване или подмяна. Не се допуска опаковане на различни продукти в непосредствена близост, освен ако не са физически разделени.

7.2. Преди започване на опаковъчните операции работната зона, опаковъчните линии, печатните машини и другото оборудване се проверяват дали са чисти и да няма наличие на други продукти, материали или документи, използвани преди това, които не са необходими за предстоящите опаковъчни операции. Чистотата на опаковъчната линия се проверява чрез предварителен въпросник за извършването им.

7.3. На всяка опаковъчна линия или място за опаковане се обозначават наименованието и партидният номер на продукта, който се опакова.

7.4. При доставянето на насипни продукти и опаковъчни материали в помещението за опаковане те трябва да бъдат проверявани за идентичност, количество и съответствие с процедурите за опаковане.

7.5. Опаковките, в които ще се постави продуктът, трябва предварително да са почистени. Вземат се мерки за избягване и отстраняване на всички източници на замърсяване (напр. стъклени отломки и метални частици).

7.6. Етикетирането се извършва непосредствено след пълненето и затварянето на опаковката. Ако това не е възможно, се вземат мерки, за да се избегне смесване или неправилно етикетиране.

7.7. Правилното изпълнение на всяка операция по надписване (напр. кодов номер, срок на годност), която се извършва в процеса на опаковането или след това, трябва да се проверява и документира. Ръчното поставяне на обозначенията върху опаковките се проверява на определени интервали.

7.8. Специални мерки се вземат, когато се използват единични (предварително нарязани) етикети и когато някои от обозначенията се поставят извън опаковъчната линия. Обикновено се предпочитат етикетите на ролка, при използването на които се избягва опасността от смесване.

7.9. Извършват се проверки за правилното функциониране на електронни, четци на кодове, броячи на етикети и други подобни устройства.

7.10. Напечатаната и щампованата информация върху опаковъчния материал трябва да е ясна и устойчива на избледняване и изтриване.

7.11. При контрола по време на опаковането се проверява най-малко:

а) външен вид на опаковките;

б) цялост на опаковките;

в) дали се използва точно този продукт и точно тези опаковъчни материали, които са необходими;

г) дали допълнителните означения са правилни;

д) правилно функциониране на устройствата за мониторинг на линията.

Пробите, взети от опаковъчната линия, не се връщат обратно върху нея.

7.12. Продуктите, при производството на които е настъпил инцидент, могат да се включат обратно в опаковъчния процес само след специална инспекция, изпитване и одобряване от упълномощения за това персонал. За предприетите действия трябва да се изготви подробна документация.

7.13. Всяко значително или необичайно противоречие между количествата на насипния продукт и опаковъчните материали и броя на произведения продукт трябва да бъде проучено и пресметнато преди освобождаването.

7.14. След приключване на опаковъчните операции неизползваните опаковъчни материали, върху които е нанесен партиден номер, се унищожават, за което се изготвя протокол. Трябва да има писмена процедура за връщане в склада на опаковъчните материали, върху които не е нанесен партиден номер.

8. Крайни продукти.

8.1. Крайните продукти трябва да се съхраняват в условия на карантина преди тяхното окончателно освобождаване за продажба при условията, установени от производителя.

8.2. Оценката на крайния продукт и документацията, която е необходима за пускането му на пазара, са описани в раздел VI "Контрол на качеството".

8.3. След освобождаване крайните продукти се съхраняват като складова наличност при условия, определени от производителя.

9. Отхвърлени, възстановени и върнати продукти.

9.1. Всички отхвърлени продукти и материали се обозначават ясно като такива и се съхраняват отделно от другите в затворени помещения. Те се връщат на доставчика, преработват се, когато е възможно, или се унищожават. Всяко от тези действия се одобрява и документира от упълномощено за това лице.

9.2. Преработване на отхвърлените продукти се допуска само като изключение. То може да се разреши единствено ако не се отразява на качеството на крайния продукт, отговаря на изискванията на спецификацията и се извършва в съответствие с определената и одобрена процедура след оценка на евентуалните рискове. Цялата документация от преработката се съхранява.

9.3. Предварително се одобрява възстановяването на цялата или част от произведената преди това партида, която отговаря на изискванията за качество, в партида от същия продукт на определен етап от производството. Това възстановяване се извършва в съответствие с определена процедура, след оценка на евентуалните рискове, включително и срока на годност. Действията по възстановяването се документират.

9.4. Необходимостта от допълнителни изпитвания на крайния продукт, който е преработен или в който е включен възстановен продукт, се съгласува с отдел КК.

9.5. Върнатите от пазара продукти, след контрол от производителя, се унищожават, освен ако е установено, че тяхното качество е задоволително. Тогава те могат да бъдат пуснати отново за продажба, преетикетирани или възстановени в следваща партида само след като бъдат оценени от отдел КК в съответствие с писмена процедура. При тази оценка се взема предвид естеството на продукта, необходимостта от специални условия за съхранение, както и всички обстоятелства, възникнали след експедирането му. Когато възникнат някои съмнения за качеството на продукта, той не може да се счита за подходящ за повторно експедиране и използване, освен ако не е възможно химическо преработване за възстановяване на активната субстанция. Всички предприети действия се документират.

Раздел VI Контрол на качеството

Принципи

Контролът на качеството (КК) е ангажиран с организацията, документацията, спецификациите и вземането на проби, свързани с осигуряване провеждането на необходимите контролни изпитвания, които гарантират, че изходните суровини и материали няма да бъдат използвани в производството, а готовите продукти няма да бъдат освободени за продажба, без да притежават необходимото качество. Контролът на качеството не може да бъде ограничен само до извършването на определени лабораторни изследвания, а трябва да включва и вземането на всички решения, имащи пряко или косвено значение за качеството на крайния продукт.

Независимостта на КК от производството е от съществено значение за ефективното функциониране и правилното изпълнение на основните задачи по осигуряване на качеството.

1. Общи положения.

1.1. Всеки производител трябва да разполага със звено за КК. Това звено е независимо от другите звена и се ръководи от лице с подходящи квалификация и опит. Звеното трябва да разполага с една или няколко лаборатории за КК, които са с подходящо оборудване и необходимия персонал за осигуряване ефективно изпълнение на всички задължения за контрол върху качеството на произвежданите продукти.

1.2. Основните задължения на ръководителя на звеното за КК са посочени в раздел II. Звеното за КК има и други задължения, които се състоят в разработване, валидиране и прилагане на всички процедури за контрол на качеството, съхранение на проби от материали и ВМП, осигуряване на правилното етикетиране на опаковките с материали и ВМП, наблюдение върху стабилността на ВМП, участие в проучването на рекламациите, свързани с качеството на ВМП, и др. Всички тези дейности се извършват в съответствие с писмени процедури и при необходимост се документират.

1.3. Оценката на крайния продукт обхваща всички фактори (напр. условията на производство, резултатите от изпитванията в процеса на производство, преглед на производствената и на опаковъчната документация, установяване на съответствие със спецификацията на крайната опаковка в завършен вид).

1.4. Персоналът на звеното за КК трябва да има достъп до производствените помещения за вземане на проби и извършване на проучвания, когато е необходимо.

2. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Добра лабораторна практика за контрол на качеството.

2.1. Помещенията и оборудването на контролните лаборатории трябва да отговарят на изискванията за помещения на КК, посочени в раздел III. Лабораторното оборудване не трябва безпричинно да се премества от една зона с повишен риск в друга с оглед предотвратяване на кръстосано замърсяване. Микробиологичните лаборатории трябва да са организирани така, че да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване.

2.2. Персоналът, помещенията и оборудването в лабораториите трябва да са съобразени със задачите, наложени от естеството и мащаба на производствените операции. Използването на лаборатории по договор за осъществяване на КК става в съответствие с изискванията, посочени в раздел VII, и се допуска само при определени случаи. Това трябва да бъде отразено в протоколите за КК.

3. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Документация.

3.1. Лабораторната документация се води в съответствие с основните положения, описани в раздел IV. На разположение на звеното за КК трябва да бъдат следните документи:

а) спецификации;

б) процедури за вземане на проби и за извършване на анализ, както и записи (включително аналитични работни протоколи и/или лабораторни дневници);

в) процедури и записи от калибриране на апаратурата и поддържане на оборудването;

г) процедури за проучване на лабораторни резултати, показващи отклонение от спецификациите или от установените тенденции;

д) аналитични протоколи и/или сертификати;

е) данни за наблюдението на средата - когато такива се изискват;

ж) протоколи за валидиране на методите за анализ - когато това е необходимо.

3.2. Всички документи за КК, които се отнасят до партидната документация, се съхраняват една година след изтичане срока на годност на партидата и най-малко пет години след издаване на сертификата за освобождаване на партидата.

3.3. Препоръчва се някои данни (например резултати от аналитичните изпитвания, получени количества ВМП, наблюдение и контрол на средата) да се съхраняват по начин, който позволява да се направи оценка на тенденциите. Всички данни, които се отклоняват от тенденциите или от спецификациите, трябва да се проучват.

3.4. Освен информацията, която се съдържа в партидната документация, трябва да се съхраняват и да са лесно достъпни и оригиналните данни, които се съдържат в работните протоколи или в лабораторните дневници.

4. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Вземане на проби.

4.1. Вземането на проби се извършва в съответствие с одобрените процедури, които включват:

а) метод, който се използва при вземането на проби;

б) оборудване, което трябва да се използва;

в) количество на пробите, които трябва да бъдат взети;

г) инструкции за изискванията при разделяне и разпределяне на взети проби;

д) вид и състояние на контейнера, който трябва да бъде използван;

е) начин на идентификация на контейнера;

ж) всички предпазни мерки и условия при вземане на пробата, особено по отношение на стерилни и вредни материали;

з) условия за съхранение на пробата;

и) инструкции за почистване и складиране на оборудването за вземане на проби.

4.2. Референтните проби са представителни за съответната партида изходен материал, суровина или ВМП, от която са взети. Могат да се вземат и други проби за контрол на особено важни етапи от производствения процес (например началото или края на процеса). Плановете за вземане на проби трябва да са обосновани и да се изготвят съгласно принципите за управление на риска.

4.3. Всеки контейнер с проба носи етикет, обозначаващ съдържанието, партидния номер, датата на вземане на пробата и контейнера, от който е взета. С взетите проби трябва да се работи по начин, който предотвратява смесването им и неблагоприятното им повлияване от условията на средата.

5. (изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.) Изпитвания.

5.1. Аналитичните методи се валидират. Лаборатория, в която не е извършено първоначалното валидиране на използван аналитичен метод, трябва да потвърди пригодността на този метод. Всички изпитвания, посочени в лиценза за употреба или в регистрационната документация на продукта, се провеждат в съответствие с одобрените методи.

5.2. Получените при изпитванията резултати се протоколират и се проверява тяхната последователност и съответствие. Всички изчисления трябва да бъдат проверени.

5.3. Протоколите от проведените изпитвания трябва да съдържат най-малко:

а) наименование на материала, суровината или ВМП, а когато е необходимо, и фармацевтичната форма;

б) партиден номер и когато е необходимо - наименование на производителя и/или доставчика;

в) препращане към съответната спецификация и метод за изпитване;

г) резултати от изпитванията, които включват наблюденията, изчисленията и справки с всички аналитични сертификати;

д) дата на изпитването;

е) инициали на лицата, провели изпитванията;

ж) инициали на лицата, проверили изпитванията и изчисленията на резултатите;

з) недвусмислено заключение за освобождаване или отхвърляне (или друго решение) с дата и подпис на определеното отговорно лице;

и) данни за използваното оборудване.

5.4. Всички контролни изпитвания по време на производствения процес, включително и тези, извършвани в производствените помещения от производствения персонал, се извършват в съответствие с процедури, одобрени от звеното за КК. Резултатите се документират.

5.5. Лабораторните реактиви, мерителните стъклени съдове, стандартните разтвори, стандартните вещества и хранителните среди се приготвят и контролират в съответствие с утвърдени процедури, като се спазват изискванията за качеството им. Контролирането им трябва да е съобразено с тяхното предназначение и наличните данни за стабилност.

5.6. Референтните стандарти трябва да съответстват на тяхното предназначение. Трябва да са сертифицирани и статусът им да бъде ясно определен и документиран. Предпочита се използването на първични референтни стандарти (сертифицирани сравнителни материали), произхождащи от официално признат източник. Използването на вторични стандарти се разрешава, когато документирано може да се проследи връзката им с първичните референтни стандарти. Тези стандарти трябва да се използват по предназначение съгласно данните в съответните монографии, освен ако не са определени други условия от страна на БАБХ.

5.7. Лабораторните реактиви, разтворите, референтните стандарти и хранителните среди трябва да са означени с датата на приготвянето и подписа на лицето, което ги е приготвило. Върху етикета на реактивите и хранителните среди се посочват и крайният срок за използването им и специфичните условия за съхранението им. Разтворите, предназначени за титруване, трябва да бъдат с означена дата на последна стандартизация и последен действителен фактор.

5.8. Когато е необходимо, върху опаковката трябва да се посочва датата на получаването на вещества, които се използват при изпитванията (например реактиви, стандартни вещества), както и указания за тяхното използване и съхранение. В някои случаи при получаването на някои реактиви или преди използването им те се подлагат на изпитване за идентичност и/или на други изпитвания.

5.9. Хранителните среди трябва да се изготвят в съответствие с изискванията на производителя им, освен ако не е научно обоснован друг начин. Разтежната способност на всички хранителни среди трябва да бъде потвърдена преди използването им.

5.10. Използваните микробиологични среди и щамове трябва да се деконтаминират в съответствие с процедура и да се унищожат по начин, който не допуска кръстосано замърсяване и задържане на остатъци от тях. Срокът на годност на изготвените среди трябва да бъде посочен и научнообоснован.

5.11. Опитните животни, които се използват при изпитване на компоненти, материали или продукти, се поставят под карантина преди използването им. Те се отглеждат и контролират по начин, който осигурява пригодността им за изпитването, за което са предназначени. Те трябва да са идентифицирани, а съответната документация да се води така, че да показва обстоятелствата, при които са използвани.

6. Програма за мониторинг на стабилността.

6.1. След пускането на пазара трябва да се извършва мониторинг относно стабилността на ВМП съгласно подходяща и постоянно действаща програма, която позволява установяване на всякакви данни за стабилност (напр. промяна на нивото на примеси или степен на разтворимост) на продукта в търговска опаковка.

6.2. Целта на програмата за мониторинг на стабилността е да се наблюдава продуктът по време на срока на годност и да се определи, че продуктът е и може да се очаква, че ще остане в границите на описаните в неговата спецификация параметри, ако се спазват записаните на етикета му условия за съхранение.

6.3. Програмата за мониторинг се отнася главно за ВМП, които се предлагат за употреба в пазарна опаковка, но в програмата може да се включват и насипни продукти, например, когато насипният ВМП се съхранява за дълъг период от време, преди да бъде опакован и/или прехвърлен от мястото на производство в мястото на пакетиране. В тези случаи се изследва влиянието на факторите на средата върху стабилността на пакетирания продукт. Същото се отнася и за междинните продукти, които се съхраняват за продължителен период от време. По отношение стабилността на възстановените продукти, за които са проведени проучвания по време на получаването им, не се налага прилагане на програма за стабилност. При необходимост може да се приложи такава програма.

6.4. Програмата за мониторинг на стабилността се изготвя в писмен вид съгласно изискванията, предвидени в раздел IV, а резултатите се вписват в протокол. Използваното оборудване за програмата за мониторинг на стабилността (напр. камери за стабилност) трябва да бъде квалифицирано и поддържано съгласно принципите, описани в раздел III от тази глава и раздел XІІІ от глава трета.

6.5. Протоколът от програмата за стабилност трябва да включва периода до изтичане на срока на годност на продукта и да съдържа най-малко:

а) номер на партидата, за всяка концентрация и различните размери на съответните партиди;

б) използваните физични, химични, микробиологични и биологични методи за изследване;

в) критерии за приемане;

г) препращане към методите за анализ;

д) описание на системата за затваряне на съответната опаковка;

е) интервали на изпитванията(времеви точки);

ж) описание на условията за съхранение; трябва да бъдат осигурени стандартизирани условия съгласно Международната конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на лекарствените продукти (ICH) за дългосрочно изпитване, в съответствие с данните, посочени върху етикета;

з) други приложими параметри, които са специфични за съответния ВМП.

6.6. Протоколът от програмата за мониторинг на стабилността може да бъде различен от този за проучване на първоначалната дългосрочна стабилност, представен в досието на продукта, при условие че това е обосновано и документирано в протокола (напр. честотата на изпитване, или при актуализиране в съответствие с препоръките на ICH).

6.7. Броят на партидите и честотата на изпитване в програмата за мониторинг на стабилността трябва да позволяват осигуряване на достатъчно данни за анализ на тенденциите.

В програмата за стабилност трябва да бъде включена за мониторинг поне една партида от произведен през годината продукт за всяка негова концентрация и за всеки вид първична опаковка. За продуктите, за които мониторинговата програма за стабилност изисква провеждане на изпитвания върху животни и няма други алтернативни методи, а са налице валидирани методи, честотата на изпитванията трябва да се съобрази със съотношението полза/риск. Прилагането на общи шаблони е оправдано, когато е научнообосновано в протокола от програмата.

6.8. В някои случаи към програмата за мониторинг на стабилността могат да бъдат включени и допълнителни партиди (напр. изпитвания за стабилност трябва да бъдат провеждани след значителни промени или отклонения в производствените процеси или опаковката). За всяка повторно обработена, преработена или възстановена партида ВМП трябва да се прецени дали да бъде включена в програмата.

6.9. Резултатите от провеждания мониторинг на стабилността трябва да са на разположение на ръководния персонал, включително и на квалифицираното лице. Когато програмата за стабилност се провежда на място, различно от мястото на производство на насипния или крайния продукт, трябва да има писмено споразумение между заинтересованите страни. Резултатите от проведения мониторинг трябва да са на разположение в производствения обект за проверка от контролните органи на БАБХ.

6.10. Всички отклонения от данните в спецификациите или негативни тенденции трябва да се проучват. Потвърдените резултати за отклонения или негативни тенденции се докладват на контролните органи на БАБХ.

6.11. Възможното влияние върху партидите, които са на пазара, трябва да се проучи в съответствие с раздел VІІІ и след консултации с контролните органи на БАБХ.

6.12. Обобщенията от всички получени и събрани данни, включително и междинните заключения от програмата, трябва да се документират и съхраняват. Обобщенията трябва периодично да се актуализират.

Раздел VII Възложени дейности (Изм. - ДВ, бр. 91 от 2014 г., в сила от 04.11.2014 г.)

Принципи

Всяка дейност, свързана с Добрата производствена практика, осъществяването на която се възлага на външен изпълнител, трябва да бъде точно определена, одобрена и контролирана, за да не се допусне отклонение в даден процес или в качеството на ВМП. Задълженията на всяка от страните се уреждат с договор. Системата за управление на качеството на възложителя трябва да посочва начина, по който квалифицираното лице, отговорно за освобождаване на партидите, ще изпълнява своите задължения и отговорности.

1. Общи положения

1.1. За всички възложени дейности се сключва писмен договор, в който се посочват свързаните с тях ВМП и операции, както и техническите изисквания, имащи отношение към тези дейности.

1.2. Ангажиментите, произтичащи от договора за възложена дейност, включително промените в техническите и други споразумения, трябва да съответстват на нормативноустановените изисквания и на лиценза за употреба на съответния ВМП, когато това е приложимо.

1.3. Когато притежателят на лиценза за употреба на ВМП и неговият производител не са едно и също лице, отношенията между тях трябва да бъдат уредени в съответствие с изискванията на наредбата.

2. Възложител

2.1. Фармацевтичната система по качество на възложителя трябва да предвижда извършването на преглед и контрол на всички възложени дейности. Отговорност на възложителя е да осигури необходимите механизми за осъществяване на този контрол. Механизмите за контрол трябва да се основават на принципите за управление на риска за качеството, като се има предвид следното:

2.1.1. Преди възлагане на дадена дейност отговорност на възложителя е да се увери, че изпълнителят притежава законово право, качества и компетентност да изпълнява възложените му дейности. Възложителят гарантира чрез договора с изпълнителя, че принципите на ДПП се спазват.

2.1.2. Възложителят предоставя на изпълнителя цялата информация, която е необходима за изпълнението на дейностите по договора, в съответствие с нормативните изисквания и лиценза за употреба на съответния ВМП. Възложителят гарантира, че изпълнителят е запознат с естеството на ВМП и възможните рискове при работа с този продукт за помещенията, оборудването, персонала, материалите и други продукти.

2.1.3. Възложителят трябва да следи и преглежда работата на изпълнителя, както и да контролира въвеждането на необходими подобрения.

2.2. Възложителят носи отговорност за прегледа и оценката на документацията и резултатите, свързани с възложените дейности. Възложителят трябва да гарантира чрез собствени проверки или на базата на потвърждение, получено от квалифицираното лице на изпълнителя, че всички продукти и материали, които му се предоставят от изпълнителя, са произведени в съответствие с ДПП и лиценза за употреба на съответния продукт.

3. Изпълнител

3.1. Изпълнителят е длъжен да изпълнява задълженията си по договора по начин, който удовлетворява възложителя, като разполага с необходимите помещения, оборудване, знания, опит и компетентен персонал.

3.2. Изпълнителят трябва да гарантира, че продуктите, материалите и информацията, които му се предоставят от възложителя, са подходящи за предназначението си.

3.3. Изпълнителят няма право да възлага на трети страни каквато и да е част от дейностите, които са му възложени по договора, без предварителна оценка и одобрение от страна на възложителя. Споразуменията между изпълнителя и третите страни трябва да гарантират, че информацията и данните, включително тези, свързани с процедурата по одобряване на третата страна, се предоставят при условията, посочени в договора между възложителя и изпълнителя.

3.4. Извън предвидените в договора условия изпълнителят няма право да въвежда промени без съгласието на възложителя с оглед недопускане неблагоприятно повлияване върху качеството на извършваните дейности по възлагателния договор.

3.5. Всички възложени дейности, извършвани от изпълнителя, включително договорът с възложителя, са обект на проверки от страна на БАБХ, за което изпълнителят трябва да е информиран.

4. Договор

4.1. Между възложителя и изпълнителя се сключва договор, чрез който се определят отговорностите на страните и начините за комуникация, свързани с възложените дейности. Техническата страна на договора се изготвя от компетентни лица, които имат необходимите познания в съответните области, свързани с възложените дейности, както и познания по Добра производствена практика. Всички условия по договора трябва да са в съответствие с нормативните изисквания и с лиценза за употреба на ВМП, като се одобряват и от двете страни.

4.2. В договора се посочват задълженията и отговорностите на страните за всеки етап от възложената дейност, като управление на данните, технологичен трансфер, доставчици, наемане на трети страни за подизпълнители, качество на материалите и закупуването им, изпитване и освобождаване на материали, контрол на производството и контрол на качеството (включително контрол по време на производството, вземане на проби и извършване на анализи).

4.3. Производствената, аналитичната и търговската документация, свързана с възложените дейности, както и референтните проби се съхраняват от възложителя или от друго лице по начин, осигуряващ достъпа на възложителя до тях. Документацията, необходима за оценка на качеството на продуктите, в случай на оплаквания, съмнение за отклонение в качеството или при съмнение за фалшифициран продукт трябва да е достъпна за възложителя и да е описана в съответните процедури.

4.4. Договорът трябва да позволява на възложителя да провежда одити на възложените дейности, извършвани от изпълнителя или от одобрените подизпълнители.

Раздел VIII Оплаквания и изтегляне на продукти

Принципи

Всички оплаквания и друга информация, която се отнася до предполагаемо несъответствие с изискванията за качество на продукти, се преценяват внимателно съгласно утвърдените писмени процедури. За да се предприемат мерки при всички извънредни обстоятелства, трябва да бъде разработена система за бързо и ефективно изтегляне от пазара на продукти, за които е известно или има съмнения за отклонения в качеството им.

1. Оплаквания.

1.1. Производителят определя длъжностно лице, което отговаря за приемане на оплаквания и взема мерки във връзка с тях. Ако определеното лице не е квалифицираното лице, то трябва да уведомява квалифицираното лице за всяко оплакване, разследване или изтегляне на продукти от пазара.

1.2. Действията, които се предприемат, включително и необходимостта от изтегляне на ВМП от пазара, в случай на рекламации, свързани с възможни несъответствия с изискванията за качество на ВМП, се посочват в утвърдени писмени процедури.

1.3. Всички оплаквания, свързани с несъответствия с изискванията за качеството на ВМП, подробно се документират и цялостно се проучват. В проучването трябва да участва отговорното за контрола на качеството лице.

1.4. Когато се установят или предполагат несъответствия с изискванията за качество на продукт в дадена партида, се проверяват и останалите партиди, за да се прецени дали и те не са засегнати. Особено внимание при тези проверки се обръща на партидите, които съдържат преработени продукти от друга партида.

1.5. Всички решения и мерки, които се вземат в резултат на оплакването, се документират и в документацията на съответната партида се прави препращане към тях.

1.6. Документацията относно оплакванията редовно се преглежда и оценява за наличие на специфични и повтарящи се проблеми, изискващи особено внимание и евентуално изтегляне на ВМП от пазара.

1.7. Особено внимание трябва да се обърне, за да се установи дали оплакването не се отнася за фалшифициран продукт.

1.8. Когато производителят възнамерява да предприеме действия в резултат на некачествено производство, отклонения в качеството, установяване на фалшифициране или друг сериозен проблем, свързан с качеството на ВМП, той уведомява БАБХ.

2. Изтегляне.

2.1. Производителят определя лице, което отговаря за изпълнението и координирането на действията по изтегляне на продукти от пазара и трябва да разполага с достатъчен на брой персонал за своевременно изтегляне на продуктите с отклонение в качеството че в зависимост от степента на спешност. Отговорното за изтеглянето лице трябва да е независимо от звеното за продажби и маркетинг на ВМП. Когато това лице не е квалифицираното лице, то трябва да уведомява квалифицираното лице за всички действия по изтеглянето.

2.2. Всички действия по изтеглянето на продукти от пазара се определят в утвърдени писмени процедури, които се проверяват и актуализират.

2.3. Действията по изтегляне на продукти от пазара се организират по начин, който позволява да започнат незабавно и по всяко време.

2.4. Когато даден ВМП предстои да бъде изтеглен от пазара поради установени или предполагаеми несъответствия с изискванията за качеството му, компетентните органи на държавите, в които е разпространен продуктът, трябва да бъдат незабавно уведомени от компетентния орган на държавата, от пазара на която предстои да бъде изтеглен ВМП.

2.5. Документацията за разпространението на продуктите трябва винаги да е на разположение на лицето, отговорно за изтеглянето им от пазара, и да съдържа информация за търговците на едро и преките им клиенти, вкл. адрес, телефон и/или факс, в работно и извънработно време, номерата на партидите и доставените количества, както и информация за изнесените ВМП и мостри.

2.6. Изтеглените от пазара партиди ВМП се обозначават като такива и се съхраняват отделно в помещения с ограничен достъп до вземане на решение за тяхното направление.

2.7. Действията по изтеглянето на продукта от пазара се документират и се съставя окончателен протокол, в който се прави рекапитулация между доставеното и изтегленото количество продукти.

2.8. Ефективността на дейностите за изтегляне от пазара на несъответстващи на изискванията за качество продукти се разглежда и оценява периодично.

Раздел IX Самоинспекции

Принципи

Самоинспекциите се извършват за контролиране прилагането и спазването на изискванията на ДПП в производствения процес и за предприемане на необходимите коригиращи мерки.

1. Въпросите, свързани с персонала, помещенията, оборудването, документацията, производството, контрола на качеството, разпространението, дейностите, свързани с оплаквания и изтегляне на продукти от пазара, както и самоинспекциите се проверяват периодично по предварително разработена програма, за да се потвърди съответствието им с принципите за осигуряване на качеството.

2. Самоинспекциите трябва да се провеждат по независим и задълбочен начин от определените от производителя за тази цел компетентни лица. Могат да се провеждат и независими проверки от външни експерти.

3. Всички самоинспекции трябва да се документират. В протоколите трябва да се отразят наблюденията по време на самоинспекцията, а когато е необходимо - и предложения за корективни мерки. Резултатите от предприетите корективни мерки също трябва да се документират.

Глава втора

ДОБРА ПРОИЗВОДСТВЕНА ПРАКТИКА ПРИ ПРОИЗВОДСТВО НА АКТИВНИ СУБСТАНЦИИ

Въведение

Целта на тази глава е да представи насоките по отношение на Добрата производствена практика при производството на активни субстанции в съответствие с подходяща система за управление на качеството, да спомогне за осигуряване на съответствието на активните субстанции с изискванията за качество и чистота, за които се претендира или се предполага, че притежават.

В тази глава терминът "производство" включва всички дейности, свързани с получаване на материали, изработване, опаковане, преопаковане, етикетиране, преетикетиране, контрол на качеството, освобождаване, съхранение и разпространение на активните субстанции и съответните средства за контрол.

Тази глава не обхваща безопасността на персонала, ангажиран в производството и опазването на околната среда. Контролът в това отношение е задължение на производителя.

Тази глава не определя изискванията при издаване на лиценз за употреба и не променя изискванията на фармакопеята, не влияе върху възможността на БАБХ да установява специфични изисквания по отношение на активните субстанции, свързани с лиценза за производство или лиценза за употреба. Всички изисквания и задължения в регистрационното досие на ВМП трябва да бъдат изпълнени.

1. Обхват.

Тази глава се отнася за производството на активни субстанции за влагане във ВМП, за производството на стерилни активни субстанции само до етапа, непосредствено предхождащ стерилизацията на активната субстанция.

Стерилизацията и асептичното производство на стерилни активни субстанции не са обект на тази глава, но трябва да бъдат извършвани в съответствие с изискванията на раздел I от глава трета.

При производство на ектопаразитициди за ветеринарномедицинска употреба могат да се използват и други стандарти освен посочените в тази глава, при условие че се осигури необходимото качество на субстанцията.

Тази глава не се прилага за цяла кръв и плазма съгласно Директива 2002/98/ЕС на Европейския парламент и на Съвета, установяваща стандарти за качество и безопасност за събиране, тестуване, преработване, складиране и разпределение на човешка кръв и кръвни компоненти (ОВ L 33 от 2003 г.), но включва активни субстанции, които са произведени при използването на кръв или плазма, като изходни суровини.

Тази глава не се прилага за опаковани насипни ВМП.

Производителят трябва да посочи и документира основната причина, поради която започва производството на активна субстанция. За синтетични процеси това е етапът, в който изходните материали - активни субстанции, се включват към процеса. За други процеси (напр. ферментация, добиване, пречистване) трябва да се изготвя обосновка за всеки отделен случай.

Таблица 1 указва етапите, в които изходният материал - активната субстанция, обикновено се въвежда в процеса. От този момент нататък се прилагат изискванията за ДПП, описани в тази глава, за съответните етапи на производство на междинен продукт и/или активна субстанция. Това включва и валидирането на критичните етапи на производствения процес, които могат да въздействат на качеството на активната субстанция. Когато производителят реши да валидира даден етап от процеса, това не го определя непременно като критичен.

Препоръките в тази глава могат да бъдат приложени за етапите, отбелязани в сиво в таблица 1. Това не означава, че всички показани етапи трябва да бъдат завършени. Стриктното прилагане на изискванията за ДПП при производството на активни субстанции трябва да нараства с развитието на процеса от началните към крайните етапи, пречистването и опаковането. Физическите процеси върху активните субстанции, напр. гранулиране, обвиване или физически манипулации във връзка с размера на частиците (смилане, микронизиране), трябва да се извършват най-малко съгласно изискванията на тази глава.

Тази глава не се прилага за етапите, предшестващи включването на изходните суровини за производство на активната субстанция.

Таблица 1. Прилагане на изискванията на тази глава при производството на активни субстанции

1. Управление на качеството.

Принципи

1.1. Качеството трябва да е отговорност на всички лица, свързани с производството.

1.2. Всеки производител трябва да създаде, документира и прилага ефективна система за управление на качеството, която включва активното участие на ръководния персонал и съответния производствен персонал.

1.3. Системата за управление на качеството обхваща организационната структура, процедурите, процесите и ресурсите, както и дейностите, необходими за осигуряване на съответствието на активните субстанции със спецификациите за качество и чистота. Всички дейности, свързани с качеството, трябва да бъдат дефинирани и документирани.

1.4. Трябва да се създаде звено по качеството, което да е независимо от производството и да изпълнява задълженията и на осигуряване на качеството (ОК), и на контрол на качеството (КК). Тази дейност може да се организира в отделни звена "Осигуряване на качеството" и "Контрол на качеството" или задълженията да се изпълняват от един служител или група служители в зависимост от размера и структурата на организацията.

1.5. Лицето, упълномощено да освобождава междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъде точно определено.

1.6. Всички дейности, свързани с качеството, трябва да бъдат документирани в момента, в който се извършват.

1.7. Всяко отклонение от установените процедури трябва да бъде документирано и обяснено. Критичните отклонения трябва да бъдат разследвани и заключенията от тях да бъдат документирани.

1.8. Не могат да бъдат освобождавани или използвани суровини и материали, преди да бъде получена задоволителна оценка от звеното, отговорно за качеството, освен ако не са налице подходящи системи, които позволяват такава употреба (напр. освобождаване под карантина, описано в т. 14.2.1, или използването на суровини или междинни продукти, чакащи заключението от изпитването).

1.9. Трябва да бъдат разработени процедури за своевременно уведомяване на отговорните ръководни лица за резултатите от извършени самоинспекции, сериозни несъответствия с изискванията на ДПП, дефекти на продуктите и свързаните с тях дейности (напр. оплаквания, свързани с качеството, изтегляния, регулативни действия).

1.10. За пълно постигане на целите за качество трябва да бъде създадена система за качество в съответствие с изискванията за ДПП, контрола на качеството и управление на риска за качеството, която да се прилага правилно.

2. Управление на риска за качеството.

2.1. Управлението на риска за качеството е систематичен процес за оценка, контрол, комуникация и преглед на рисковете за качеството на активната субстанция. Управлението на риска може да се прилага както проспективно, така и ретроспективно.

2.2. Системата за управление на риска за качеството трябва да гарантира, че:

а) оценката на риска за качеството се основава на научни познания, опит с производствения процес и да е насочена към защита здравето на хората и животните във връзка с използването на активната субстанция;

б) степента на предприетите мерки, прилагането и документирането на процеса по управление на риска за качеството са съпоставими със степента на риска.

3. Задължения на звеното, отговорно за качеството.

3.1. Звеното, отговорно за качеството, трябва да бъде ангажирано с всички дейности, свързани с качеството.

3.2. Звеното трябва да преглежда и одобрява всички документи, имащи отношение към качеството.

3.3. Основните отговорности на независимото звено по качеството не трябва да бъдат делегирани. Тези отговорности трябва да са в писмена форма и трябва да включват задължително най-малко следните дейности:

а) освобождаване или отхвърляне на всички активни субстанции; освобождаване или отхвърляне на междинни продукти за употреба извън контрола на производителя;

б) създаване на система за освобождаване или отхвърляне на суровини, междинни продукти, материали за опаковане и етикетиране;

в) преглед на партидната документация и записите от лабораторните анализи за всички критични етапи на процеса преди освобождаването на активни субстанции за продажба;

г) гарантиране, че при наличие на критични отклонения е проведено разследване и са предприети мерки за тяхното отстраняване;

д) одобряване на всички спецификации и основни производствени инструкции;

е) одобряване на всички процедури, свързани с качеството на междинните продукти и на активните субстанции;

ж) гарантиране, че се извършват самоинспекции;

з) одобряване на производителите на междинни продукти и активни субстанции при възлагателни договори;

и) одобряване на промените, които е възможно да повлияят върху качеството на междинните продукти или на активните субстанции;

к) преглед и одобряване на протоколите и докладите от валидирането;

л) гарантиране, че при оплаквания, свързани с качеството, е проведено разследване и са предприети коригиращи мерки;

м) гарантиране, че се прилагат ефективни системи за поддръжка и калибриране на критичното оборудване;

н) гарантиране, че са извършени необходимите изпитвания на материалите и резултатите от тях са докладвани;

о) гарантиране наличието на данни за стабилност, потвърдени при повторно изпитване или при изтичане срока на годност, както и условията на съхранение на активните субстанции и/или на междинните продукти - когато е необходимо;

п) извършване на ревизии на качеството на продукта.

4. Отговорност за производствените дейности.

4.1. Задълженията, свързани с производството, трябва да са в писмена форма и да включват най-малко следните дейности:

а) изготвяне, преразглеждане, одобряване и разпространение на инструкциите за производство на междинни продукти и активни субстанции съгласно писмени процедури;

б) производство на активни субстанции, а когато е необходимо - и на междинни продукти, в съответствие с одобрените инструкции;

в) преглед на всички документи при производството на партидата и гарантиране, че те са надлежно попълнени и подписани;

г) гарантиране, че всички отклонения при производството са докладвани и оценени и че критичните отклонения са разследвани и заключенията са документирани;

д) проверка, че производственото оборудване е чисто, а когато е необходимо - и дезинфекцирано;

е) проверка за извършване на необходимото калибриране, документиране и съхранение на записите;

ж) проверка за поддържането на помещенията и оборудването съгласно изискванията и за своевременното изготвяне на протоколи и водене на дневници;

з) гарантиране, че протоколите от валидирането и докладите са прегледани и одобрени;

и) оценяване на предложени промени в продукт, процес или оборудване;

к) проверка за квалифицирането на новата и съответно на модифицираната апаратура и оборудване.

5. Самоинспекции.

5.1. За да се удостовери, че производството на активни субстанции е в съответствие с изискванията за ДПП, трябва периодично да бъдат провеждани самоинспекции съгласно утвърден график.

5.2. Данните от самоинспекцията и съответните корективни мерки трябва да бъдат документирани и доведени до знанието на отговорните длъжностни лица в производственото предприятие. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат проведени своевременно и ефективно.

6. Преглед на качеството на продукта.

6.1. Необходимо е да се провеждат редовни прегледи на качеството на активните субстанции с цел потвърждаване постоянството и стабилността на процеса. Прегледите трябва да се извършват и документират всяка година и да включват най-малко преглед на:

а) критичния контрол по време на производствения процес (in-process) и резултатите от критичните тестове на активни субстанции;

б) всички партиди, които не са в съответствие с утвърдените спецификации;

в) всички критични отклонения или несъответствия и на свързаните с тях разследвания;

г) всички промени, свързани с процесите или методите за анализ;

д) резултатите от програмата за мониторинг на стабилността;

е) всички изтеглени партиди и оплаквания, свързани с качеството;

ж) адекватността на корективните мерки.

6.2. Резултатите от прегледа трябва да се оценят и да се изготви заключение за необходимостта от предприемане на корективни мерки или ревалидиране. Причините за корективните мерки трябва да бъдат документирани. Одобрените корективни мерки трябва да бъдат проведени своевременно и ефективно.

7. Персонал.

7.1. Квалификация на персонала.

7.1.1. Персоналът трябва да бъде достатъчен, с подходящо образование, обучение и/или опит, за да извършва и контролира производството на междинни продукти и активни субстанции.

7.1.2. Отговорностите на персонала, зает в производството на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъдат точно определени в писмена форма.

7.1.3. Периодично трябва да се провежда обучение на персонала от квалифицирани експерти, което да включва най-малко изискванията за ДПП и конкретните отговорности на служителите, свързани с изпълнението на функциите им. Данните от проведените обучения трябва да се записват и съхраняват. Обученията трябва периодично да бъдат оценявани.

7.2. Хигиена на персонала.

7.2.1. Персоналът трябва да поддържа добра лична хигиена и да е в добро здравословно състояние.

7.2.2. Персоналът трябва да носи чисто облекло, подходящо за извършваните производствени дейности, в които участва. Облеклото трябва периодично да се сменя. Когато е необходимо, персоналът трябва да носи допълнително защитно облекло на главата, лицето и ръцете, за да се предпазят междинните продукти и активните субстанции от замърсяване.

7.2.3. Персоналът трябва да избягва директния контакт с междинните продукти или активните субстанции.

7.2.4. Пушенето, храненето, пиенето, дъвченето и съхранението на храна трябва да бъде ограничено в точно определени и ясно обозначени за целта места, отделени от производствените зони.

7.2.5. Лице от персонала, което страда от заразно заболяване или има отворени рани по откритите части на тялото, не трябва да извършва дейности, при които може да се наруши качеството на активната субстанция. Когато се установи, че лице от персонала е с очевидно заболяване или има открити рани по тялото, установени чрез медицински преглед или от лице от ръководството на предприятието, не трябва да бъде допускано да извършва дейности, при които здравословното му състояние да се отрази негативно върху качеството на активната субстанция, до момента, в който състоянието му се подобри или медицинско лице удостовери, че работата му не би застрашила сигурността или качеството на активната субстанция.

7.3. Консултанти.

7.3.1. Консултантите по производството и контрола на междинните продукти или активни субстанции трябва да притежават подходящо образование, обучение и опит, за да могат да дават консултации по определената тема.

7.3.2. Необходимо е да се поддържа регистър с имената, адреса, квалификациите и вида услуга, предоставяна от консултантите.

8. Сгради и оборудване.

8.1. Дизайн и конструкция.

8.1.1. Сградите и оборудването, използвани за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъдат разположени, проектирани и изградени по начин, който да улеснява почистването, поддръжката и производствените дейности, в съответствие с вида и етапа на производство. Оборудването трябва да бъде конструирано по начин, който намалява до минимум риска от замърсяване. Когато за междинните продукти или активните субстанции има одобрени микробиологични спецификации, оборудването трябва да бъде проектирано така, че да ограничава излагането на продуктите на нежелано микробиологично замърсяване.

8.1.2. Сградите и помещенията трябва да разполагат с достатъчно пространство за подходящото разполагане на оборудването и материалите, за да се предотврати смесване и замърсяване.

8.1.3. В случай че оборудването (напр. затворена или ограничена система) осигурява адекватна защита на материала, то може да бъде инсталирано извън производствените помещения.

8.1.4. Потокът материали и персонал, преминаващ през сградата или помещенията, трябва да бъде планиран така, че да се избегнат смесвания или замърсяване.

8.1.5. Трябва да има определени зони или други системи за контрол на следните дейности:

а) получаване, идентификация, вземане на проби и поставяне под карантина на входящите суровини и материали, които ще бъдат освободени или отхвърлени;

б) поставяне под карантина на междинните продукти и активните субстанции преди тяхното освобождаване или отхвърляне;

в) вземане на проби от междинни продукти и активни субстанции;

г) съхранение на отхвърлените материали до момента на вземане на окончателно решение за връщане, преработване или унищожаване;

д) съхранение на освободените суровини и материали;

е) производствени операции;

ж) дейности по опаковане и етикетиране;

з) лабораторни дейности.

8.1.6. Трябва да бъдат осигурени подходящи помещения за измиване, както и тоалетни за персонала. Тези помещения трябва да бъдат снабдени с топла и студена вода, сапун или препарат за измиване, устройство за изсушаване на ръцете или кърпи за еднократна употреба. Санитарните помещения трябва да бъдат отделени от производствените помещения и да са леснодостъпни. При необходимост трябва да бъдат осигурени и помещения за вземане на душ и/или смяна на облеклото.

8.1.7. Лабораторните зони трябва да бъдат отделени от производствените зони. Някои лаборатории, по-специално тези за контрол по време на производствения процес (in-process), могат да бъдат разположени в производствените зони, при условие че производствените дейности не влияят неблагоприятно върху прецизността на лабораторните измервания, и лабораторията и дейностите, извършвани в нея, не влияят неблагоприятно на производствения процес на междинни продукти и активни субстанции.

8.2. Производствени средства.

8.2.1. Всички производствени средства, които могат да повлияят на качеството на продукта (напр. пара, газ, сгъстен въздух, отопление, вентилация и климатични инсталации), трябва да бъдат квалифицирани и контролирани по подходящ начин и в случай на отклонения от определените стойности се предприемат съответните мерки. Необходимо е да има налични чертежи на системите на тези средства.

8.2.2. При необходимост трябва да се осигурят адекватни системи за вентилация и филтриране на въздуха. Тези системи трябва да са проектирани и изградени така, че да се намалят до минимум рисковете от замърсяване и кръстосано замърсяване и да включват оборудване за контрол на атмосферно налягане, микроорганизми (когато е необходимо), прах, влажност и температура за съответния етап на производство. Особено внимание трябва да се обърне на местата, където активните субстанции са изложени на въздействие от околната среда.

8.2.3. Когато въздухът в производствените зони е циркулационен, трябва да се вземат съответните мерки за контрол на риска от замърсяване и кръстосано замърсяване.

8.2.4. Постоянно инсталираните тръбопроводи трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин. Това може да бъде постигнато чрез идентификация с индивидуални линии, документация, системи за компютърен контрол или други средства. Тръбопроводите трябва да бъдат разположени така, че да се избегнат рисковете от замърсяване на междинните продукти или активните субстанции.

8.2.5. Канализационните тръби трябва да са с подходящ размер и да бъдат снабдени с въздушен отвор или подходящо устройство, за да бъде предотвратено обратно изтичане.

8.3. Вода.

8.3.1. Трябва да бъде доказано, че водата, използвана при производството на активни субстанции, е подходяща за тази цел.

8.3.2. В случай че не е посочено друго, водата трябва да съответства най-малко на изискванията на Световната здравна организация (СЗО) за качество на питейната вода.

8.3.3. Когато питейната вода не е с необходимото качество за производство на активни субстанции и има по-строги химични и/или микробиологични изисквания за качество на водата, трябва да бъдат утвърдени спецификации за физико-химични свойства, общо микробно число, нежелани организми и/или ендотоксини.

8.3.4. В случаите, при които водата, използвана в производствените процеси, се подлага на допълнително обработване от производителя, за да се постигне определено качество, процесът на обработка трябва да бъде валидиран и контролиран в определени граници.

8.3.5. Когато производителят на нестерилни активни субстанции твърди, че при последваща обработка те са подходящи за производство на стерилен лекарствен продукт, водата, използвана в етапа на финално изолиране и пречистване, трябва да бъде наблюдавана и контролирана за общо микробно число, нежелани организми и ендотоксини.

8.4. Специално предназначени помещения и мощности.

8.4.1. За производството на силно сенсибилизиращи субстанции (напр. пеницилини и цефалоспорини) трябва да бъдат осигурени специално предназначени, ограничени и отделени производствени зони, които включват съоръжения за обработка на въздуха и/или оборудване за този производствен процес.

8.4.2. Специални производствени зони трябва да бъдат осигурени и в случаите, когато се работи с материал от инфекциозно естество, силно фармакологично активен или токсичен материал (напр. някои стероиди или цитотоксични антиканцерогенни агенти), освен в случаите, когато производителят е изготвил и прилага утвърдени и валидирани процедури за почистване и/или инактивиране.

8.4.3. Трябва да се прилагат подходящи мерки за предотвратяване на кръстосаното замърсяване при движението на персонал, материали и др. от една зона в друга.

8.4.4. Производствени дейности (вкл. претегляне, смилане или опаковане) на високотоксични нефармацевтични материали (напр. хербициди или пестициди) не трябва да се извършват в сградите и/или с оборудването, предназначено за производството на активни субстанции. Обработката и съхранението на високотоксичните нефармацевтични материали трябва да се извършват извън помещенията за производство и съхранение на активни субстанции.

8.5. Осветление.

Във всички зони трябва да бъде осигурено подходящо осветление за улесняване почистването, поддръжката и същинските операции.

8.6. Канализация и отпадъци.

8.6.1. Каналните води, сметта и останалите отпадъци (твърди, течни или газообразни странични продукти от производството) във и от сградите и площите в непосредствена близост до производствените помещения трябва да бъдат своевременно отстранени по сигурен и хигиеничен начин. Контейнерите и/или тръбопроводите за отпадъчни материали трябва да бъдат ясно обозначени.

8.7. Хигиенизиране и поддръжка.

8.7.1. Сградите, използвани за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да се поддържат в добро хигиенно състояние и своевременно да се ремонтират.

8.7.2. Трябва да бъдат установени писмени процедури, с които се възлагат отговорностите за хигиенизиране и се посочват графиците за почистване, начините, оборудването и материалите, които се използват за почистване на помещенията и оборудването.

8.7.3. При необходимост трябва да бъдат разработени писмени процедури и за използването на подходящи родентициди, инсектициди, фунгициди, фумиганти и почистващи и дезинфекциращи продукти, за да се предотврати замърсяването на оборудването, суровините, материалите за опаковане и етикетиране, междинните продукти и активните субстанции.

9. Производствено оборудване.

9.1. Дизайн и конструкция.

9.1.1. Оборудването, използвано за производство на междинни продукти и активни субстанции, трябва да бъде с подходящ дизайн и размери и да е поставено на съответното място, предназначено за неговата употреба, почистване и поддръжка.

9.1.2. Оборудването трябва да бъде конструирано така, че повърхностите, които са в контакт със суровините, междинните продукти или активните субстанции, да не променят качеството им извън границите, посочени в съответните спецификации.

9.1.3. Производственото оборудване трябва да бъде използвано само за операциите, за които е предназначено.

9.1.4. Главното оборудване (напр. реактори и контейнери за съхранение) и постоянно инсталираните производствени линии за производство на междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат обозначени по подходящ начин.

9.1.5. Всички вещества, свързани с работата на оборудването (напр. смазочни вещества, затоплящи течности или охладители) не трябва да имат контакт с междинните продукти или активните субстанции, за да не доведат до промени в качеството им извън границите, посочени в съответните спецификации. Всички отклонения трябва да бъдат оценявани, за да се гарантира недопускането на неблагоприятни влияния върху материала. Препоръчва се използването на смазочни вещества и масла с качества като тези, предвидени за хранителни цели.

9.1.6. Когато е необходимо, трябва да се използва затворено или изолирано оборудване. Когато се използва открито оборудване или оборудването се отваря, трябва да бъдат взети допълнителни предпазни мерки за намаляване риска от замърсяване.

9.1.7. Трябва да бъдат поддържани актуални схеми на оборудването и критичните инсталации (напр. контролно-измервателните уреди и системи).

9.2. Почистване и поддръжка на оборудването.

9.2.1. Трябва да бъдат разработени и утвърдени графици и процедури, включващи възлагане на отговорностите за профилактична поддръжка на оборудването.

9.2.2. Трябва да бъдат утвърдени писмени процедури за почистване на оборудването и последващото му пускане за производство на междинни продукти и активни субстанции. Процедурите за почистване на оборудването трябва да бъдат детайлно разписани, за да бъде дадена възможност на операторите да почистват всякакъв тип оборудване по възпроизводим и ефективен начин. Тези процедури трябва да включват:

а) посочване на отговорните за почистването на оборудването лица;

б) графици за почистването, включващи при необходимост и дезинфекция;

в) пълно описание на методите и материалите и степента на разреждане на почистващите агенти, използвани за почистване на оборудването;

г) инструкции за демонтиране и монтиране на всяка част от оборудването, за да се осигури правилно почистване - когато е необходимо;

д) инструкции за премахване на идентификацията на предишна партида;

е) инструкции за предпазване на чистото оборудване от замърсяване преди използването му;

ж) проверка за чистота на оборудването непосредствено преди използване;

з) определяне на максималното време между края на процеса и почистването на оборудването.

9.2.3. Оборудването и приборите трябва да бъдат почиствани, съхранявани, а когато е необходимо - и дезинфекцирани или стерилизирани, за да се предпазят от замърсяване или наличие на материал от предишно производство, който може да промени качеството на междинните продукти или активните субстанции, определено от съответните спецификации.

9.2.4. Когато оборудването е предназначено за непрекъснато производство или производство на последователни партиди от един и същ междинен продукт или активна субстанция на кампаниен принцип, то трябва да бъде почиствано на подходящи интервали, за да се предотврати натрупването или преносът на замърсители (напр. разпадни субстанции или нежелано ниво на микроорганизми).

9.2.5. Оборудването, което не е предназначено само за определен вид производство, трябва да се почиства между производствата на различните продукти, за да се предотврати кръстосано замърсяване.

9.2.6. Трябва да се определят и прилагат критерии за приемане на остатъчните материали, за избор на процедури за почистване и за използване на почистващи агенти.

9.2.7. Оборудването трябва да бъде идентифицирано с подходящи средства по отношение на съдържанието и хигиенното му състояние.

9.3. Калибриране.

9.3.1. Оборудването за контрол, претегляне, измерване, мониторинг и тестване, което е критично за осигуряване на качеството на междинните продукти или активните субстанции, трябва да бъде калибрирано в съответствие с писмени процедури и утвърден график.

9.3.2. Калибрирането на оборудването трябва да се извършва по стандарти. Когато има сертифицирани стандарти, стандартът за калибриране на оборудването трябва да съответства на тях.

9.3.3. Документацията от калибриранията трябва да бъде съхранявана.

9.3.4. Статусът на калибриране на критичното оборудване трябва да бъде известен и да може да бъде удостоверен.

9.3.5. Не трябва да се използва оборудване, чието калибриране не съответства на стандарта.

9.3.6. Отклоненията от одобрените стандарти за калибриране на критичното оборудване трябва да бъдат разследвани, за да се прецени дали могат да повлияят на качеството на междинните продукти и/или активните субстанции, произведени с това оборудване, след последното калибриране.

9.4. Компютризирани системи.

9.4.1. Компютризираните системи, свързани с ДПП, трябва да бъдат валидирани. Обхватът на валидирането зависи от вида, сложността и критичността на приложение на компютърните системи.

9.4.2. Трябва да бъдат извършени подходящи инсталационни и операционни квалификации, които да докажат пригодността на компютърния хардуер и софтуер за изпълнение на определените задачи.

9.4.3. Когато закупеният софтуер е бил квалифициран, за него не се прилага същото ниво на изпитване. Когато съществуващата система не е била валидирана по време на инсталирането й, може да бъде извършено ретроспективно валидиране при наличие на необходимата документация.

9.4.4. Компютризираните системи трябва да разполагат с достатъчно ниво на защита за недопускане на нерегламентиран достъп или промени в данните. Необходимо е извършването на проверки за недопускане на пропуски в данните (напр. при изключване на системата и незапаметяване на данни). Необходимо е да се водят записи за всяка промяна в данните, предишно въвеждане, кое лице и по кое време е извършило промяната.

9.4.5. Работата и поддръжката на компютризираните системи се извършва съгласно писмени процедури.

9.4.6. Когато се въвеждат на ръка данни с критично значение, е необходима допълнителна проверка на точността им от втори оператор или от самата система.

9.4.7. Инциденти, свързани с компютризираните системи, които могат да повлияят на качеството на междинните продукти или активните субстанции, на сигурността на записите или на резултатите от тестовете, трябва да бъдат документирани и разследвани.

9.4.8. Промените в компютризираните системи трябва да бъдат извършвани съгласно утвърдена процедура и трябва да бъдат одобрени, документирани и тествани. За всички промени се водят записи, вкл. и за изменения и подобрения, направени в хардуера, софтуера и други критични елементи на системата. Тези записи трябва да доказват, че системата се поддържа и е валидирана.

9.4.9. Когато авария или грешка в системата може да доведе до необратима загуба на данни, трябва да бъде осигурена система за възстановяване или архивиране на данните (напр. резервно копиране). Трябва да се прилага система за гарантиране сигурността на данните във всички компютризирани системи.

9.4.10. Данните могат да бъдат записвани и чрез друго средство като допълнение към компютърната система.

10. Документация и записи.

10.1. Система за документиране и спецификации.

10.1.1. Всички документи, свързани с производството на междинни продукти и на активни субстанции, трябва да бъдат изготвени, прегледани, одобрени и разпространени съгласно писмени процедури. Тези документи трябва да бъдат на хартиен или електронен носител.

10.1.2. Издаването, прегледът, заменянето и изтеглянето на всички документи трябва да бъде контролирано чрез поддържане на архив на извършените промени.

10.1.3. Трябва да бъде утвърдена процедура за съхранение на документи (напр. доклади от внедряване, доклади за технически трансфери, доклади от валидиране на процеси, доклади за обучения, производствени доклади, партидни досиета, доклади от извършван контрол и доклади за разпространение). Срокът на съхранение на документите трябва да бъде точно определен.

10.1.4. Всички документи от производството, контрола и разпространението на дадена партида се съхраняват най-малко една година след изтичане на срока й на годност. Документите за партида активна субстанция, на която е проведено повторно изпитване, се съхраняват най-малко три години, след като партидата е била разпространена.

10.1.5. Попълването на документите трябва да се извършва по незаличим начин и на определени за това места веднага след извършване на съответните дейности, като в документите се идентифицира лицето, което е извършило дейността. Коригирането на изготвени вече записи трябва да бъде извършвано така, че да се чете и първоначалният текст, като се посочва датата на поправката и инициалите на лицето, което я е извършило.

10.1.6. По време на съхранение оригинали или копия на документи те трябва да се намират постоянно на местата, където са се извършвали дейностите, описани в тях. Допуска се достъпът до документите да се осъществява по електронен или друг начин и от друго място.

10.1.7. Спецификации, инструкции, процедури и записи могат да се съхраняват в оригинал или като фотокопия, микрофилм, микрофиш или други точни копия на оригиналните записи. Когато се използва електронен архив или техники с умален мащаб (напр. микрофилми), е необходимо подходящо оборудване за изтегляне на данните с възможност да се отпечатва копие на хартия.

10.1.8. Трябва да бъдат изготвени и утвърдени спецификации за суровини, а когато е необходимо - за междинни продукти, за активни субстанции, както и за материали за опаковане и етикетиране. Може да бъдат утвърдени спецификации и за някои други материали (напр. средства за подпомагане на процеса, уплътнители или материали, използвани по време на производството на междинни продукти и активни субстанции), които могат да повлияят критично върху качеството. Трябва да бъдат утвърдени критерии за контрол по време на производствения процес (in-process).

10.1.9. Когато в документите се използват електронни подписи, те трябва да бъдат удостоверени и защитени по подходящ начин.

10.2. Почистване на оборудването и документиране.

10.2.1. Записите за използването, почистването, дезинфекцията и/или стерилизацията и поддръжката на основното оборудване трябва да съдържат датата, часа, наименование на продукта и партидния номер на всяка произведена с него партида, както и име на лицето, извършило почистването и поддръжката.

10.2.2. Когато оборудването е определено за производство на определен вид междинен продукт или активна субстанция, не са необходими отделни записи, ако при производството на партидите междинни продукти или активни субстанции се спазва последователност, която може да бъде проследена. В този случай записите от почистването, поддръжката и използването на оборудването могат да са част от партидната документация или се съхраняват отделно.

10.3. Данни за суровините, междинните продукти, материалите за опаковане и етикетиране на активните субстанции.

10.3.1. Записите трябва да включват:

а) наименованието на производителя, идентичност и количество на всяка доставка от партида суровини, междинни продукти или материали за опаковане и етикетиране на активните субстанции; наименованието на доставчика, контролния му номер или друг идентификационен номер; номера, издаден при получаване на доставката, и датата на получаването й;

б) резултатите от проведените тестове или изпитвания заедно с направените заключения;

в) данните за проследяване използването на материалите (напр. влагането им в производството);

г) резултатите от проведените изпитвания и от прегледа на материалите за опаковане и етикетиране на активните субстанции за съответствие с утвърдените спецификации;

д) окончателното решение за отхвърляне на суровини, междинни продукти или материали за опаковане и етикетиране на активни субстанции.

10.3.2. Трябва да се поддържат каталози от мостри на одобрени етикети за сравняване с отпечатваните етикети.

10.4. Основни производствени инструкции.

10.4.1. За гарантиране на еднакво качество при производството на всички партиди е необходимо да се изготвят основни производствени инструкции за всеки междинен продукт и активна субстанция, които са датирани и подписани от определен служител. Инструкциите трябва да бъдат проверени от служител от звеното, отговорно за качеството, който удостоверява извършването на проверката с дата и подпис.

10.4.2. Основните производствени инструкции съдържат:

а) наименованието на междинния продукт или активната субстанция, които се произвеждат, както и референтен код за справка с идентификационния документ - ако това е необходимо;

б) пълен списък на изходните суровини и междинните продукти, обозначени със специфични наименования или кодове, за да могат да се идентифицират конкретни качествени характеристики;

в) точен запис на количеството или съотношението на всяка суровина или междинен продукт, който ще се ползва, вкл. мерната единица; когато количеството не е строго определено, трябва да се посочат изчисленията за размера на всяка партида или параметрите на съответния производствен процес; когато е необходимо, се включват и отклоненията в количеството;

г) посочване на мястото на производство и основното производствено оборудване, което ще се ползва;

д) подробни производствени инструкции, които съдържат:

аа) последователността на дейностите;

бб) обхват на параметрите на процеса, които ще се ползват;

вв) указания за вземане на проби и контрол по време на производствения процес (in-process) със съответните критерии - когато е необходимо;

гг) периодите от време за изпълнение на отделните производствени етапи и/или пълния процес - когато е необходимо;

дд) очакван добив на съответните производствени етапи или в определени моменти;

е) специални указания или предпазни мерки, които трябва да се спазват или препращане към тях - когато е възможно;

ж) указания за съхранение на междинния продукт или активната субстанция, материалите за опаковане и етикетиране, за гарантиране на годността им за употреба и специални условия на съхранение със съответните времеви ограничения, ако има такива.

10.5. Партидна производствена документация.

10.5.1. Партидна производствена документация се изготвя за всеки междинен продукт или активна субстанция и съдържа информацията, свързана с производството и контрола на всяка партида. Партидната производствена документация трябва да бъде проверена преди издаване, за да се гарантира правилната версия и че копието на съответната основна производствена инструкция е коректно и четливо. Когато документ от партидната производствена документация е изготвен като отделна част от основния документ, този документ трябва да съдържа препращане към актуалната основна производствена инструкция, която се използва.

10.5.2. Документацията трябва да бъде обозначена с уникален партиден или идентификационен номер, датирана и подписана при издаване. При непрекъснато производство продуктовият код заедно с датата и часа може да служи като уникален идентификационен номер до определяне на окончателен номер.

10.5.3. Документацията относно данните от изпълнението на всяка важна стъпка в производствения процес на партидата (производствени и контролни данни на партидата), трябва да съдържа:

а) дата, а когато е необходимо - и час;

б) идентичност на използваното основно оборудване (реактори, сушилни, валцмашини и др.);

в) специфична идентификация на всяка партида, включително и маса, размер и партидни номера на изходните суровини, междинните продукти или други преработени материали, използвани при производството;

г) запис на резултатите от критичните параметри на процеса;

д) всички вземания на проби;

е) подписи на лицата, извършили и директно наблюдаващи или проверяващи всяка критична стъпка от процеса;

ж) резултати от тестовете, извършени по време на производствения процес (in-process), и от лабораторните тестове;

з) конкретното количество добив в съответните фази или часове;

и) описание на опаковката и етикета на междинен продукт или активна субстанция;

к) представителен етикет на активната субстанция или междинния продукт, ако е освободен за продажба;

л) всяко констатирано отклонение, неговото развитие, проведено разследване (ако е необходимо) или препращане към това разследване, ако се съхранява отделно;

м) резултати от тестовете преди освобождаване.

10.5.4. Трябва да бъдат изготвени и спазвани писмените процедури за разследване на критични отклонения или несъответствия със спецификацията при партида междинен продукт или активна субстанция. Разследването трябва да обхваща и други партиди, които е възможно да са свързани с конкретното отклонение или несъответствие.

10.6. Документация от лабораторен контрол.

10.6.1. Записите от лабораторния контрол трябва да включват пълните данни, получени от всички проведени изпитвания, за да се гарантира, че продуктите отговарят на установените спецификации и стандарти, вкл. проучвания и анализи, както следва:

а) описание на пробите за анализ, вкл. името на материала или източника, партиден номер или друг отличителен код, дата на вземане на пробата, а когато е необходимо - и количеството и датата на получаване на пробата за анализ;

б) метода за анализ или препращане към използвания метод за анализ;

в) маса или размер на пробата, използвана за всеки анализ, както е описано в метода; данни или препращане към подготовката и анализирането на референтни стандарти, реактиви и стандартни разтвори;

г) пълен запис на необработените данни, получени по време на всяко изпитване, като допълнение към диаграми, схеми и спектри от лабораторното оборудване, съответно обозначени, за да идентифицират конкретния изследван материал и партида;

д) запис на всички изчисления, свързани с изпитването, включващи мерни единици, коефициенти на превръщане и коефициенти на еквивалентност;

е) резултатите от проведените изпитвания и сравнение с установените критерии за приемане;

ж) подпис на лицето, което е извършило всяко изпитване, и датата, на която изпитването е извършено;

з) дата и подпис на второ лице, удостоверяващ, че оригиналните данни са прегледани за точност, пълнота и съответствие с утвърдените стандарти.

10.6.2. Необходимо е да се поддържат пълни данни и за:

а) измененията на утвърдените методи за анализ;

б) периодично калибриране на лабораторните инструменти, апарати, уреди за измерване и записващи устройства;

в) всички изпитвания за стабилност на активната субстанция;

г) проучвания във връзка с отклонения в спецификациите.

10.7. Преглед на партидната документация.

10.7.1. Трябва да бъдат изготвени и изпълнявани писмени процедури за преглед и одобрение на партидната производствена документация и данните от лабораторния контрол, вкл. опаковане и етикетиране, за да се гарантира, че междинният продукт или активната субстанция съответстват на утвърдените спецификации, преди партидата да бъде освободена.

10.7.2. Партидната производствена документация и данните от лабораторния контрол на критични етапи от производствения процес трябва да бъдат прегледани и одобрени от звеното, отговорно за качеството, преди партидата активна субстанция да бъде освободена или разпространена. Производствената документация и данните от лабораторния контрол на некритични производствени етапи може да бъдат прегледани от квалифициран персонал от производственото или друго звено, следвайки процедурите, одобрени от звеното, отговорно за качеството.

10.7.3. Всички отклонения, разследвания и доклади във връзка с отклонения от спецификациите трябва да бъдат преглеждани като част от прегледа на партидната производствена документация преди освобождаването на партидата.

10.7.4. Звеното, отговорно за качеството, може да делегира на производственото звено отговорността и правото за освобождаване на междинни продукти с изключение на тези, които са извън контрола на производителя.

11. Управление на суровините и материалите.

11.1. Общ контрол.

11.1.1. Трябва да бъдат изготвени и изпълнявани писмени процедури за приемане, идентифициране, поставяне под карантина, съхранение, управление, вземане на проби, изпитване и одобряване или отхвърляне на суровините и материалите.

11.1.2. Производителите на междинни продукти и/или активни субстанции трябва да имат система за оценяване на доставчиците на суровини и материали с критично значение.

11.1.3. Материалите и суровините трябва да бъдат закупувани по одобрена спецификация от доставчици, одобрени от звеното, отговорно за качеството.

11.1.4. Когато доставчикът на суровини и материали с критично значение не е техен производител, името и адресът на производителя трябва да бъдат известни на производителя на междинен продукт и/или активна субстанция.

11.1.5. Промяната на доставчика на критични суровини и материали трябва да се извършва съгласно т. 17.

11.2. Получаване и поставяне под карантина.

11.2.1. При получаване и преди приемане всеки контейнер или група контейнери с материали или суровини трябва да бъдат визуално проверени за коректно етикетиране (вкл. сравняване на наименованието, използвано от доставчика, и това от самия производител, ако се различават) за повреди, счупени пломби и следи от подправяне или контаминация. Материалите и суровините трябва да останат под карантина, докато се вземат пробите, приключи изпитването и съответно бъдат освободени за употреба.

11.2.2. Преди входящите суровини и материали да бъдат смесени с тези в наличност (напр. разтворители или наличности в силози), трябва да бъдат идентифицирани като съответстващи, да бъдат изследвани - ако е необходимо, и освободени. Трябва да има утвърдени процедури за предотвратяване поставянето на входящи материали погрешка при вече налични такива.

11.2.3. Когато за доставка на насипни суровини не се използват специално предназначени контейнери, трябва да са налице гаранции за отсъствието на кръстосано замърсяване. За гаранция се счита наличието на най-малко на един от следните документи или действия:

а) сертификат за почистване;

б) резултати от изследване за следи от примеси;

в) проведена инспекция на доставчика.

11.2.4. Големите контейнери за съхранение със съответните колектори, линии за пълнене и разтоварване трябва да бъдат идентифицирани по подходящ начин.

11.2.5. Всеки контейнер или група контейнери (партиди) суровини и материали трябва да бъде отделен и идентифициран с отличителен код, партиден номер или номер на получаване. Той трябва да бъде ползван при регистриране разположението на всяка партида. Трябва да има налична система за идентифициране статуса на всяка партида.

11.3. Вземане на проби и изпитване на входящите производствени суровини и материали.

11.3.1. Трябва да бъде извършено най-малко едно изпитване за доказване на идентичността на всяка партида суровини и материали с изключение на материалите и суровините, описани в т. 11.3.3. Вместо изпитване може да се ползва сертификат за анализ на доставчика, при условие че производителят разполага със система за оценяване на доставчици.

11.3.2. Одобряването на доставчик трябва да включва оценка, която дава необходимите доказателства (например история на качеството), че производителят може постоянно да осигурява материали, съответстващи на спецификациите. Трябва да се проведат пълни анализи на най-малко три партиди, преди да се редуцират вътрешните (за предприятието) анализи. Въпреки това като минимално изискване е необходимо да се извършва през определени интервали пълен анализ, а резултатите да бъдат сравнявани с тези от сертификата за анализ. Надеждността на сертификатите за анализ трябва да бъде проверявана редовно през определени интервали.

11.3.3. Помощни материали, опасни или силнотоксични суровини, други специални материали или материали, прехвърлени в друго звено в рамките на контрола на предприятието, не е необходимо да бъдат изпитвани, ако има сертификат за анализ от производителя, който показва, че тези суровини и материали съответстват на утвърдените спецификации. Визуалната проверка на контейнерите, етикетите и записът на партидните номера спомагат за установяването на идентичността на тези суровини и материали. Липсата на проверка на място на суровините и материалите трябва да бъде обоснована и документирана.

11.3.4. Взетите проби трябва да са представителни за партидата суровина или материал, от която са взети. Методите за вземане на проби трябва да определят броя на контейнерите, от които трябва да се вземат пробите, от коя част от тях и количеството на пробата. Броят на контейнерите, от които трябва да се вземе проба, както и размерът на пробата се определят съгласно плана за вземане на проби, който е съобразен с критичността на суровината или материала, тяхната променливост, история на качеството на доставчика и количеството, необходимо за анализ.

11.3.5. Вземането на проба трябва да бъде извършвано на определени за целта места и в съответствие с утвърдени процедури, за да се предотврати кръстосаното замърсяване както на суровината и материала, от които се взема проба, така и на други суровини и материали.

11.3.6. Контейнерите, от които се вземат проби, трябва да бъдат отваряни внимателно и след това затваряни, като на тях се обозначава, че е взета проба.

11.4. Съхранение.

11.4.1. Материалите и суровините трябва да бъдат третирани и съхранявани така, че да се предотврати тяхното разваляне, замърсяване и кръстосано замърсяване.

11.4.2. Суровините, съхранявани в бурета от пресован картон, торби или кутии, не трябва да бъдат съхранявани на пода, а на място, което е удобно и видимо.

11.4.3. Материалите и суровините трябва да бъдат съхранявани при условия и за период от време, които да не повлияват неблагоприятно качеството им. Трябва да се контролира спазването на принципа най-старите наличности от материали и суровини да бъдат използвани първи.

11.4.4. Някои материали и суровини, поставени в подходящи контейнери, могат да се съхраняват на открито, при условие че идентификационните им етикети остават четливи и контейнерите се почистват преди отваряне и употреба.

11.4.5. Отхвърлените материали и суровини трябва да бъдат идентифицирани и контролирани чрез система за карантиниране, чиято цел е да предотврати неразрешеното им използване в производството.

11.5. Повторна оценка.

Материалите и суровините трябва да бъдат подлагани на повторна оценка, когато е необходимо, за да се определи годността им за употреба (например след дълъг период на съхранение или излагане на топлина или влага).

12. Производство и контрол на производствения процес.

12.1. Производствени операции.

12.1.1. Изходните суровини за производство на междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат претегляни или оразмерявани при подходящи условия, които не повлияват на годността им за употреба. Пособията за претегляне и измерване трябва да бъдат с подходяща за целта точност.

12.1.2. Когато суровината е отделена за по-нататъшна употреба при производствените операции, тя трябва да се получава в подходящ контейнер, който е обозначен и съдържа следната информация:

а) име на и суровината и/или код на артикула;

б) входящ или контролен номер;

в) маса или количество на суровината в новия контейнер;

г) дата на повторната оценка или повторен анализ - когато е необходимо.

12.1.3. Критичните дейности, свързани с претегляне, измерване или разделяне, трябва да бъдат определени или подложени на съответния контрол. Преди употреба производственият персонал трябва да потвърди, че и суровините и материалите са същите, които са специфицирани в партидната документация на предвидения за производство междинен продукт или активна субстанция.

12.1.4. Други критични дейности също трябва да бъдат определени или подложени на съответния контрол.

12.1.5. Реалните добиви на определени етапи от производствения процес трябва да бъдат сравнени със съответните очаквани добиви. Очакваните добиви в съответните им рамки трябва да бъдат установени на базата на предишни лабораторни или производствени данни или данни от експериментално производство. Отклонения в добива, свързани с критични етапи от производството, трябва да бъдат разследвани, за да се определи евентуалният или действителният им ефект върху качеството на съответните партиди.

12.1.6. Всякакви отклонения трябва да бъдат документирани и обяснени. Всички критични отклонения трябва да бъдат проучени.

12.1.7. Статутът на производствения процес в основните елементи от оборудването трябва да е отбелязан или върху отделните елементи, или чрез подходящ документ, компютърна контролна система или други средства.

12.1.8. Суровините и материалите, които ще се подлагат на преработка или повторна обработка, трябва да бъдат надлежно контролирани, за да се предотврати неразрешена употреба.

12.2. Времеви ограничения.

12.2.1. Ако в основната производствена инструкция са посочени времеви ограничения, те трябва да бъдат спазвани, за да се осигури качеството на междинния продукт или активната субстанция. Отклоненията трябва да бъдат документирани и оценявани. Не е необходимо да се определят времеви ограничения, когато е необходимо достигането на точно определена стойност (напр. достигане на определено рН, хидрогениране, сушене до определени в спецификация параметри), тъй като завършването на реакциите или производствените етапи са в зависимост от вземането на проби за контрол по време на производствения процес и изследването им.

12.2.2. Междинните продукти, за които е необходимо по-нататъшно преработване, трябва да се съхраняват при подходящи условия, за да се гарантира тяхната годност за употреба.

12.3. Вземане на проби за контрол на производствения процес.

12.3.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за мониторинг на напредъка и контрол на процеса в производствените етапи, на които се дължи променливостта в качествените характеристики на междинните продукти и активните субстанции. Междинният контрол по време на производствения процес и критериите за одобрението му трябва да се определят на базата на информация, получена на етапа на разработване на продукта, или стари данни.

12.3.2. Критерият за приемане, видът и обхватът на изпитването зависят от типа на междинния продукт или активната субстанция, която се произвежда, реакцията или производствения етап, както и от степента на влияние на съответния процес върху качеството на продукта. Степента на контрол на производствения процес може да е по-ниска в по-ранните етапи на производство, а в по-късните етапи (например изолиране и пречистване) - по-висока.

12.3.3. Критичният контрол по време на производствения процес (in-process) и мониторингът на критичните процеси, вкл. контролните точки и методите, трябва да бъдат разписани и одобрени от звеното, отговорно за качеството.

12.3.4. Междинният контрол може да се извършва от квалифицирани лица от производствения персонал, а процесът да се регулира без предварително одобрение от звеното, отговорно за качеството, когато корекциите се извършват в определени рамки, одобрени от това звено. Всички анализи и резултати трябва да бъдат подробно документирани като част от партидната документация.

12.3.5. Методите за вземане на проби при контрола по време на производствения процес (in-process) от материали, междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат описани в процедури. Плановете и процедурите за вземане на проби трябва да бъдат базирани на научнообосновани практики.

12.3.6. Вземането на проби при междинния контрол трябва да се извършва съгласно утвърдени процедури за предотвратяване замърсяването на материала, от който се взема проба, други междинни продукти или активни субстанции.

12.3.7. Разследвания за отклонение от спецификациите, установени при анализи от междинния контрол, не са необходими, когато те са извършени с цел мониторинг и/или регулиране на процеса.

12.4. Смесване на партиди междинни продукти или активни субстанции.

12.4.1. Смесването е процес на комбиниране на суровини в рамките на една и съща спецификация с цел постигане на хомогенен междинен продукт или активна субстанция. Смесването на части от единични партиди по време на производствения процес (напр. събиране на няколко центрофугирани количества от една кристализационна партида) или комбиниране на части от няколко партиди за по-нататъшна преработка не се счита за смесване, а за част от производствения процес.

12.4.2. Партиди, които не отговарят на спецификациите, не могат да бъдат смесвани с други партиди, за да не се допусне несъответствие със спецификацията. Всяка партида, която участва в смесването, трябва да е произведена по установен процес, да е изследвана индивидуално и да отговаря на съответните спецификации.

12.4.3. Допустимите операции на смесване включват, но не се ограничават до:

а) смесване на малки партиди, за да се увеличи размерът на партидата;

б) смесване на остатъци (напр. относително малки количества изолиран материал) от партиди от един и същ междинен продукт или активна субстанция с цел да се получи една партида.

12.4.4. Процесите на смесване трябва да бъдат контролирани и документирани, а смесената партида да бъде изследвана, за да се гарантира, че отговаря на установените спецификации.

12.4.5. Партидната документация на процеса на смесване трябва да позволява проследимост на всяка партида, включена в сместа.

12.4.6. Когато физичните свойства на активната субстанция са от критично значение (напр. активни субстанции, предназначени за приложение в твърди перорални фармацевтични форми или суспензии), операциите по смесването трябва да бъдат валидирани по отношение хомогенността на комбинираната партида. Валидирането трябва да включва изследване на критични характеристики (напр. разпределение на частиците по големина, обем на плътност и плътност след слягане), които могат да се повлияят от процеса на смесване.

12.4.7. Когато смесването може да повлияе неблагоприятно върху стабилността, трябва да се проведе изпитване за стабилност на крайната смесена партида.

12.4.8. Срокът на годност или датата за повторен анализ на смесената партида трябва да се определя от датата на производство на най-старите елементи или партида в сместа.

12.5. Контрол на замърсяването.

12.5.1. Остатъчните материали могат да се ползват в следващи партиди от същия междинен продукт или активна субстанция, ако е налице надежден контрол - напр. остатъци, полепнали по стените на микрогранулатор (дискова дробилка), остатъчен слой влажни кристали, останали в барабана на центрофуга след изпразване и непълно изтичане на течности, или кристали от съд за преработване при прехвърляне на материала към следващ етап от производствения процес. Такова пренасяне на материали не трябва да води до пренос на разпадни продукти или микробно замърсяване, което да се отрази неблагоприятно върху установения профил на примесите в активната субстанция.

12.5.2. Производствените операции трябва да се извършват по начин, който не допуска замърсяване на междинните продукти или активните субстанции с други материали.

12.5.3. При допълнителна обработка на активните субстанции след пречистването им трябва да се вземат мерки за избягване на тяхното замърсяване.

13. Опаковане и етикетиране на активни субстанции и междинни продукти.

13.1. Общи положения.

13.1.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за получаването, идентификацията, поставянето под карантина, вземането на проби, изследването и/или проверката и освобождаването, както и дейностите с опаковъчните материали и етикети.

13.1.2. Материалите за опаковане и етикетиране трябва да отговарят на утвърдени спецификации. Тези от тях, които не отговарят на спецификациите, трябва да бъдат отхвърлени.

13.1.3. Трябва да се поддържа документация за всяка доставка на етикети и опаковъчни материали с данни за получаване, изпитване или проверка и данни дали материалът е одобрен или отхвърлен.

13.2. Опаковъчни материали.

13.2.1. Контейнерите трябва да осигуряват адекватна защита на междинните продукти или активните субстанции срещу разваляне или замърсяване по време на транспортирането и съхранението им.

13.2.2. Контейнерите трябва да са чисти и ако се изисква от естеството на междинния продукт или активната субстанция - дезинфекцирани, за да се гарантира годността им за съответната употреба. Контейнерите не трябва да са реактивни, кумулативни или абсорбиращи, за да не променят качеството на междинния продукт или активната субстанция извън установените граници.

13.2.3. Когато контейнерите се използват повторно, те трябва да се почистват в съответствие с разписани процедури и всички предишни обозначения или етикети трябва да бъдат премахнати или заличени.

13.3. Отпускане и контрол на етикети.

13.3.1. Достъпът до помещенията за съхранение на етикети трябва да е ограничен само за упълномощен персонал.

13.3.2. Трябва да се прилагат процедури за уравняване на количествата отпуснати, използвани и върнати етикети, както и за оценка на несъответствия между броя етикетирани контейнери и броя отпуснати етикети. Такива несъответствия трябва да бъдат обект на разследване, което да е одобрено от звеното, отговорно за качеството.

13.3.3. Всички етикети, означени с партиден номер или друга маркировка, свързана с партидата, които са излишни, трябва да бъдат унищожени. Върнатите етикети трябва да се съхраняват по начин, който предотвратява грешки (напр. смесване с други) и осигурява точна идентификация.

13.3.4. Излезлите от употреба етикети трябва да бъдат унищожавани.

13.3.5. Устройствата за печатане (щамповане) на етикетите при опаковъчните операции трябва да бъдат контролирани, за да се гарантира, че цялата отпечатана информация отговаря на партидната производствена документация.

13.3.6. Етикетите, отпечатани за дадена партида, трябва да бъдат внимателно проверени за точна идентификация и съответствие със спецификациите в партидната производствена документация. Резултатите от проверката трябва да се документират.

13.3.7. В партидната документация трябва да бъде включен отпечатан етикет, представителен за използваните за съответната партида.

13.4. Опаковане и етикетиране.

13.4.1. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за гарантиране използването на подходящи опаковъчни материали и етикети.

13.4.2. Операциите по етикетиране трябва да са организирани така, че да се избегнат възможни грешки. Операциите, извършвани с различни междинни продукти или активни субстанции, трябва да са физически или пространствено разделени.

13.4.3. Етикетите върху контейнерите с междинни продукти или активни субстанции трябва да съдържат наименованието или идентификационния код, партидния номер на продукта и условията за съхранение, когато тази информация е с критично значение за осигуряване на качеството на междинния продукт или на активната субстанция.

13.4.4. Когато междинният продукт или активната субстанция са предназначени за прехвърляне извън контрола на системата за управление на материалите, на етикета трябва да бъдат обозначени наименованието и адресът на управление на производителя, количеството на съдържанието, специалните условия за транспортиране, както и всички други специални изисквания. Когато междинните продукти или активните субстанции имат срок на годност, той трябва да е указан на етикета и в сертификата за анализ. За междинни продукти или активни субстанции, на които е извършвано повторно изпитване, датата на повторното изпитване трябва да е обозначена на етикета и/или в сертификата за анализ.

13.4.5. Помещенията и съоръженията за опаковане и етикетиране трябва да бъдат инспектирани непосредствено преди започване на дейността, за да се гарантира, че всички материали, които не са необходими за предстоящата опаковъчна операция, са премахнати. Тази проверка трябва да е документирана в партидната производствена документация, дневника на съответното оборудване или друга система за документиране.

13.4.6. Опакованите и етикетирани междинни продукти или активни субстанции трябва да бъдат проверени, за да се гарантира, че контейнерите и опаковките в партидата са с правилен етикет. Тази проверка трябва да бъде част от опаковъчните операции. Резултатите от тази проверка трябва да се записват в партидната документация или документите от проведения контрол.

13.4.7. Контейнерите с междинен продукт или активни субстанции, които са транспортирани извън границите на контрол на производителя, трябва да бъдат пломбирани така, че ако пломбата е повредена или липсва, получателят да бъде осведомен, че е възможно съдържанието да е променено.

14. Съхранение и разпространение.

14.1. Процедури за съхранение.

14.1.1. Производителят трябва да разполага с помещения за съхранение на всички материали при подходящи условия (напр. контролирана температура и влажност - когато е необходимо). Данните за спазването на тези условия трябва да се документират, когато условията са с критично значение за поддържането на характеристиките на материалите.

14.1.2. Когато не е осигурена алтернативна система за предотвратяване на неумишлено или неупълномощено използване на карантинирани, отхвърлени, върнати или изтеглени материали, трябва да се осигурят отделни помещения за тяхното временно съхранение, докато се вземе решение за бъдещето им.

14.2. Процедури за разпространение.

14.2.1. Междинните продукти и активните субстанции трябва да бъдат освобождавани за разпространение към трети лица, след като са били освободени от звеното, отговорно за качеството. Активни субстанции и междинни продукти могат да бъдат прехвърляни под карантина към друго звено в рамките на контрола на производителя само ако за това има разрешение от звеното, отговорно за качеството, и ако са налице съответен контрол и документация.

14.2.2. Активните субстанции и междинните продукти трябва да бъдат транспортирани по начин, който да не влияе неблагоприятно на тяхното качество.

14.2.3. Специалните условия за транспортиране или съхранение на активните субстанции или междинните продукти трябва да бъдат указани върху етикета.

14.2.4. Производителят трябва да гарантира, че изпълнителят по договора за превоз на активна субстанция или междинен продукт е запознат и спазва съответните условия за транспортиране и съхранение.

14.2.5. Производителят трябва да разполага със система за разпространение, която позволява своевременно блокиране и изтегляне на всяка партида междинен продукт и/или активна субстанция.

15. Документация от лабораторен контрол.

15.1. Лабораторен контрол. Общ контрол.

15.1.1. Независимото звено, отговорно за качеството, трябва да има на разположение подходящо лабораторно оборудване.

15.1.2. Трябва да бъдат разработени писмени процедури за вземането на проби, извършването на изпитването, одобряването или отхвърлянето на материали и суровини, както и записването и съхранението на лабораторни данни. Данните от лабораторния контрол трябва да са в съответствие с т. 10.6 "Документация от лабораторен контрол".

15.1.3. Всички спецификации, планове за вземане на проби и процедури за изпитване трябва да бъдат научнообосновани и подходящи за целта, за да се гарантира, че суровините, междинните продукти, активните субстанции, материалите за опаковане и етикетиране отговарят на установените стандарти за качество и/или чистота. Спецификациите и процедурите за провеждане на изпитвания трябва да съответстват на тези в производствения регламент или други такива документи. Спецификациите, плановете за вземане на проби и процедурите за изпитвания, вкл. и промените в тях, трябва да бъдат изготвяни от съответното организационно звено и проверени и одобрени от звеното, отговорно за качеството.

15.1.4. Производителят трябва да разполага с утвърдени подходящи спецификации за активни субстанции в съответствие с приетите стандарти и отговарящи на производствения процес. Спецификациите трябва да включват контрол на примесите (напр. органични примеси, неорганични примеси и остатъчни разтворители). Ако активната субстанция има спецификация за микробна чистота, трябва да се установят граници за общо микробно число и недопустими микроорганизми и производството да е съобразено с тях. Ако активната субстанция има спецификация за ендотоксини, трябва да бъдат утвърдени и спазвани съответните граници.

15.1.5. Лабораторният контрол трябва стриктно да се спазва и документира по време на изпълнението му. Отклоненията от описаните по-горе процедури трябва да бъдат документирани и обяснени.

15.1.6. Всеки получен резултат извън спецификацията трябва да бъде проучен и документиран съгласно писмена процедура. Тази процедура трябва да изисква анализ на данните, оценка дали съществува значителен риск, определяне на съответните корективни действия и заключения. Всяко повторно вземане на проби и/или повторен анализ трябва да се извършва съгласно писмена процедура.

15.1.7. Реактивите и стандартните разтвори трябва да бъдат изготвяни и етикетирани в съответствие с писмени процедури. На етикетите на реактивите за лабораторен анализ или стандартни разтвори трябва да се поставят съответните дати за краен срок на употреба като "годен до...".

15.1.8. Производителят на активни субстанции трябва да разполага с първични референтни (еталонни) стандарти. Източникът на всеки първичен референтен стандарт трябва да бъде документиран. Трябва да се поддържат и документират данните за съхранението и използването на всеки първичен референтен стандарт в съответствие с препоръките на доставчика. Първичните референтни стандарти, получени от официално признат източник, се използват, без да бъдат тествани, ако са съхранявани съгласно препоръките на доставчика.

15.1.9. Когато няма първичен референтен стандарт от официално признат източник, трябва да се установи "вътрешен първичен стандарт". Трябва да се извършат съответните изпитвания и проверки, за да се установи пълната идентичност и чистота на първичния референтен стандарт. Извършените изпитвания трябва да бъдат документирани.

15.1.10. Трябва да бъдат изготвени, идентифицирани, проверени, одобрени и съхранявани вторични референтни стандарти. Годността на всяка партида (група) вторични референтни стандарти трябва да се определи преди първоначалното им използване чрез сравнение с първичен референтен стандарт. Всяка група вторични референтни стандарти трябва периодично да се подлага на повторна квалификация съгласно утвърдена писмена процедура.

15.2. Изпитване на междинни продукти и активни субстанции.

15.2.1. За всяка партида междинен продукт или активна субстанция трябва да бъдат провеждани съответните лабораторни изпитвания, за да се определи съответствието им със спецификациите.

15.2.2. Профил на примесите, описващ идентифицираните и неидентифицираните примеси, налични в типична партида, произведена от специфичен контролиран производствен процес, трябва да бъде установяван за всяка активна фармацевтична субстанция. Профилът на примесите трябва да включва идентичността или някакво качествено аналитично указание (напр. време на задържане), границите на всеки наблюдаван примес и класификация на всеки идентифициран такъв (напр. неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на примесите обикновено зависи от производствения процес и произхода на фармакологичноактивната субстанция. За фармакологичноактивна субстанция от растителен или животински произход такъв профил не се изисква. Биотехнологичните съображения са разгледани в Ръководство Q6B на ICH.

15.2.3. Трябва да бъде изготвен профил на примесите за всяка активна субстанция, който включва идентифицираните и неидентифицираните примеси, налични в типична партида, произведена при точно контролиран производствен процес. Профилът на примесите трябва да включва идентичността или качествен аналитичен показател (например време на задържане), обхвата на всеки наблюдаван примес и класификация на всеки идентифициран такъв (например неорганичен, органичен, разтворител). Профилът на примесите обикновено зависи от производствения процес и произхода на активната субстанция. За активни субстанции от растителен или животински произход обикновено не се изисква профил на примесите. Биотехнологичните примеси са разгледани в Ръководство ICH Q6B.

15.2.4. Профилът на примесите трябва да бъде сравняван на подходящи интервали с установени в практиката профили на примеси или с предишни данни с цел да се открият промени в активната субстанция, произтичащи от изменения в изходните суровини, операционните параметри на оборудването или производствения процес.

15.2.5. Необходимо е да се провеждат съответните микробиологични изпитвания на всяка партида междинен продукт или активна субстанция в случаите, когато има определено микробиологично качество.

15.3. Валидиране на аналитичните процедури.

Валидирането на аналитичните процедури се извършва съгласно изискванията по т. 16.

15.4. Сертификати за анализ.

15.4.1. За всяка партида междинен продукт или активна субстанция трябва да бъдат издавани съответни сертификати за анализ, ако такива бъдат изискани.

15.4.2. Сертификатът за анализ трябва да съдържа наименованието на междинния продукт или активната субстанция, при необходимост - и категоризацията, номера на партидата и датата на освобождаване. За междинни продукти или активни субстанции с определен срок на годност датата на изтичане на срока трябва да бъде указана на етикета и в сертификата за анализ. За междинни продукти или активни субстанции, на които е извършвано повторно изпитване, датата на повторното изпитване трябва да е обозначена на етикета и/или в сертификата за анализ.

15.4.3. В сертификата трябва да е вписано всяко изпитване, проведено съгласно основните или клиентски изисквания, вкл. границите на приемане и получените числени резултати (ако резултатите от изпитването са в числа).

15.4.4. Сертификатите трябва да съдържат дата и подпис на упълномощено лице от звеното, отговорно за качеството, и да посочват наименованието, адреса на управление и телефонния номер на производителя. Когато анализът е направен от лице, извършващо преопаковане или преработване, в сертификата за анализ трябва да са посочени името, адресът и телефонният му номер, както и данни за наименованието на първоначалния производител.

15.4.5. Когато се издават нови сертификати от името на преопаковащи/преработващи лица или посредници, в тях трябва да е посочено наименованието, адресът и телефонният номер на лабораторията, извършила анализа. Сертификатите трябва да съдържат наименованието и адреса на управление на първоначалния производител и препращане към оригиналния сертификат на партидата. Към тези сертификати се прилага и копие на оригиналния сертификат.

15.5. Мониторинг на стабилността на активните субстанции.

15.5.1. Трябва да бъде разработена и документирана програма за мониторинг на стабилността на активните субстанции. Резултатите от тази програма трябва да се използват за потвърждаване на пригодността на условията за съхранение и датите за повторно изпитване или срока на годност.

15.5.2. Процедурите за провеждане на изпитванията за стабилност трябва да са валидирани.

15.5.3. Пробите за изпитванията за стабилност трябва да бъдат съхранявани в контейнери, които симулират търговската опаковка. Например, ако активна субстанция се разпространява на пазара в торби, поставени в бурета от пресован картон, пробите трябва да бъдат опаковани в торби от същия материал и в по-малки бурета, направени от същия или сходен материал като тези, в които се продават активните субстанции.

15.5.4. Първите три от партидите, произведени за пазара, би следвало да бъдат включени в програмата за мониторинг на стабилността, за потвърждаване датата за повторен анализ или срока на годност. Когато данни от предходни изследвания показват, че активната субстанция се очаква да остане стабилна за поне две години, могат да се ползват по-малко от три партиди.

15.5.5. Впоследствие най-малко една партида годишно от произведените активни субстанции (освен ако в конкретната година не е произведена нито една партида) трябва да бъде включена в програмата за мониторинг на стабилността и изследвана веднъж в годината, за да се потвърди стабилността.

15.5.6. При активни субстанции с кратък срок на годност изследванията трябва да се извършват по-често. Например за биотехнологични, биологични и други активни субстанции със срок на годност една година или по-малко трябва да се вземат проби за стабилност и да се изследват всеки месец през първите три месеца и на тримесечни интервали след това. Когато съществуват данни, потвърждаващи, че стабилността на активната субстанция не е изложена на риск, могат да се редуцират интервалите на провеждане на специфичните изпитвания за стабилност (напр. на 9 месеца).

15.5.7. Когато е възможно, условията за съхранение, свързани със стабилността, трябва да са в съответствие с указанията за стабилност на ICH.

15.6. Определяне на срока на годност и дата за повторно изследване.

15.6.1. Когато междинен продукт предстои да бъде прехвърлен извън контрола на системата за управление на материалите на производителя и е определен срокът на годност или датата за повторно изпитване, трябва да има информация за стабилността (напр. публикувани данни и резултати от изследвания).

15.6.2. Срокът на годност или датата за повторно изследване на фармакологичноактивната субстанция трябва да се базира на оценката на данни, получени от изследвания за стабилност. Обичайна практика е да се ползва дата за повторно изследване, а не дата на изтичане на срока на годност.

15.6.3. Предварителните срокове на годност или дати за повторно изследване на активни субстанции могат да се базират на експериментално произведени партиди, ако:

а) в производство на експерименталните партиди са използвани методи и процедури, които симулират крайния процес, който ще се използва в производство на партиди за търговско разпространение;

б) качеството на активната субстанция е представително за продукта, който ще се произвежда за търговско разпространение.

15.6.4. Трябва да се вземе представителна проба за повторно изследване.

15.7. Музейни мостри.

15.7.1. Опаковането и съхранението на музейни мостри се извършва с цел да бъдат използвани за възможно бъдещо изпитване на качеството на партидите активна субстанция, а не за целите на бъдещо изследване на стабилността.

15.7.2. Идентифицирани музейни мостри от всяка партида активна субстанция трябва да бъдат съхранявани една година след датата на изтичане на срока на годност на партидата, определен от производителя, или три години след нейното разпространение. За активни субстанции с дата за повторно изследване подобни музейни мостри се съхраняват три години след окончателното разпространение от производителя.

15.7.3. Музейните мостри трябва да бъдат съхранявани в същата опаковка, в която се съхраняват активните субстанции, или в такава, която е еквивалентна или по-защитена от търговската опаковка. Мострите трябва да са в количества, достатъчни за провеждане най-малко на два пълни анализа, а когато няма фармакопейна монография - два пълни анализа по спецификация.

16. Валидиране.

16.1. Политика на валидиране.

16.1.1. Необходимо е да се документира цялостната политика на предприятието за валидирането, целите и подхода към валидирането, вкл. валидирането на производствените процеси, процедурите за почистване, методите за анализ, процедурите за контрол по време на производствения процес, компютризираните системи и персоналът, отговорен за разработване, преглед, одобряване и документиране на всеки етап от валидирането.

16.1.2. Критичните параметри/характеристики трябва да бъдат идентифицирани по време на етапа на разработване или на базата на предишни данни. Трябва да бъдат определени и границите, необходими за възпроизводимите операции. Критичните параметри/характеристики трябва да включват:

а) определяне на активната субстанция от гледна точка на критичните продуктови характеристики;

б) идентифициране на параметрите на производствения процес, които могат да окажат влияние върху критичните качествени характеристики на активната субстанция;

в) определяне границите на всеки критичен параметър на производствения процес, който ще се използва при рутинно производство и контрол на процеса.

16.1.3. Валидирането трябва да обхваща операциите, определени като критични за качеството и чистотата на активната субстанция.

16.2. Валидационна документация.

16.2.1. Трябва да се утвърди писмен протокол за валидиране, който да определя начина на валидиране на съответния процес. Протоколът трябва да бъде прегледан и одобрен от звеното, отговорно за качеството, и други съответни звена.

16.2.2. Протоколът за валидиране трябва да определя критичните производствени стъпки и критериите за приемане, както и вида валидиране, който ще се проведе (ретроспективно, бъдещо, паралелно), и броя повторения на процеса.

16.2.3. Трябва да се изготвя доклад от валидирането с препратки към валидационния протокол, с обобщение на получените резултати, коментари за наблюдаваните отклонения и съответните заключения, вкл. и препоръки за промени с цел коригиране на недостатъците.

16.2.4. Всякакви отклонения от валидационния протокол трябва да бъдат документирани със съответните обяснения.

16.3. Квалификация.

16.3.1. Преди започване на дейностите по валидиране на процеса трябва да се извърши съответната квалификация на критичното оборудване и помощните системи. Квалификацията се извършва най-често чрез провеждане на следните дейности заедно или поотделно:

а) квалификация на дизайна: документирано потвърждение, че предложеният дизайн на съоръженията, оборудването или системите е подходящ за планираната цел;

б) инсталационна квалификация: документирано потвърждение, че оборудването или системите са инсталирани или модифицирани в съответствие с одобрения дизайн, препоръките на производителя и/или изискванията на потребителя;

в) операционна квалификация: документирано потвърждение, че оборудването или системите във вида, в който са инсталирани или модифицирани, функционират в предварително определените (очаквани) граници;

г) квалификация на поведението: документирано потвърждение на това, че оборудването и помощните системи, взети заедно, могат да функционират ефективно и възпроизводимо съгласно одобрените производствени методи и спецификации.

16.4. Подходи за валидиране на процеса.

16.4.1. Валидирането на процеса е документирано доказателство, че процесът, прилаган в установените параметри, може да функционира ефективно и възпроизводимо, за да се произведе междинен продукт или активна субстанция в съответствие с определените спецификации и качествени характеристики.

16.4.2. Съществуват три подхода за валидиране. Бъдещото (проспективно) валидиране е предпочитан подход, но има изключения, при които могат да се използват другите подходи.

16.4.3. Бъдещото валидиране обикновено се прилага за всички процеси, свързани с активни субстанции. Бъдещото валидиране, извършено за процес, свързан с активна субстанция, трябва да е приключено преди търговското разпространение на крайния ВМП, произведен от тази активна субстанция.

16.4.4. Паралелното валидиране може да бъде проведено, когато няма налични данни от идентични производствени дейности, тъй като са произведени ограничен брой партиди от тази активна субстанция или партидите активна субстанция се произвеждат рядко или се произвеждат посредством валидиран процес, който е бил променен. Преди завършването на паралелното валидиране партидите могат да бъдат освободени и използвани в краен ВМП за търговско предлагане въз основа на резултатите от проведен пълен мониторинг и изпитване на партидите активна субстанция.

16.4.5. Изключение може да бъде направено при ретроспективно валидиране на добре установени процеси, които са били използвани и не са довели до значителни промени в качеството на фармакологичноактивната субстанция, в резултат на промени в изходните суровини, оборудването, системите, съоръженията или производствения процес. Този метод на валидиране може да бъде прилаган, когато:

а) критичните качествени характеристики и параметри на процеса са идентифицирани;

б) са установени подходящи критерии за контрол по време на производствения процес (in-process);

в) не са установени значителни проблеми в процеса/продукта, които могат да се дължат на причини, различни от грешка на оператора или оборудването и не са свързани с пригодността на оборудването;

г) са установени профили на примесите за съществуващите активни субстанции.

16.4.6. Партидите, избрани за ретроспективно валидиране, трябва да са представителни за всички партиди, произведени през периода на преглед, вкл. и за тези, които не са отговорили на спецификациите. Избраните партиди трябва да са достатъчно на брой, за да демонстрират постоянството на процеса. За осигуряване на данни за ретроспективното валидиране на процеса могат да се изследват и музейните мостри.

16.5. Програма за валидиране на процес.

16.5.1. Броят повторения на процеса с цел валидиране трябва да зависи от сложността на самия процес или обхвата и значимостта на предвидените промени в него. За бъдещото (проспективно) и паралелното валидиране е необходимо да се ползват като база три последователни производствени партиди, но може да има ситуации, в които да са необходими допълнителни повторения, за да се докаже постоянството на процеса (напр. сложни процеси или процеси с удължено време за приключване). За ретроспективното валидиране трябва да се проучат данните от десет до тридесет последователни партиди, за да се направи оценка на постоянството на процеса, но могат да се изследват и по-малко партиди, ако това е обосновано.

16.5.2. Критичните за процеса параметри трябва да бъдат контролирани по време на валидирането на процеса. Не е необходимо да се включват параметри на процеса, които не са свързани с качеството, като някои променливи параметри, контролирани с цел да се намали потреблението на енергия или на оборудване.

16.5.3. Валидирането на процеса трябва да потвърждава, че профилът на примесите за всяка активна субстанция е в утвърдените граници. Профилът на примесите трябва да е по-добър или сравним с данни от предишни изпитвания и където е подходящо - с профила, определен по време на разработка на процеса или на партиди, използвани за основни клинични и токсикологични изследвания.

16.6. Периодичен преглед на валидираните системи.

16.6.1. Системите и процесите трябва периодично да бъдат оценявани, за да се гарантира, че те функционират по правилен начин. Когато не са направени значителни промени в системата или процеса и прегледът на качеството потвърждава, че системата или процесът произвежда постоянно материал, отговарящ на спецификациите, не е необходимо ревалидиране.

16.7. Валидиране на почистването.

16.7.1. Процедурите по почистване трябва да бъдат валидирани. Като цяло валидирането на почистването трябва да бъде насочено към етапите на производство, при които замърсяването или пренасянето на материалите носят най-голям риск за качеството на активните субстанции. Например при началните производствени процеси може да не е необходимо валидирането на процедурите за почистване на оборудването, ако остатъците се отстраняват при последващите етапи на пречистване.

16.7.2. Валидирането на процедурите за почистване трябва да отразява действителната схема на използване на оборудването. Ако с едно и също оборудване се произвеждат различни активни субстанции или междинни продукти и то се почиства чрез един и същ процес, за валидиране на почистването може да бъде избран представителен междинен продукт или активна субстанция. Този избор трябва да се основава на разтворимостта и трудността на почистване, както и на изчисление на границите за остатъци, основани на сила на действие, токсичност и стабилност.

16.7.3. Протоколът от валидиране на почистването трябва да описва оборудването, което ще се почиства, процедурите, материалите, приемливите нива на почистване, параметрите, които трябва да се наблюдават и контролират, както и методите за анализ. В протокола трябва да е вписан и видът на пробите, които ще се вземат, начинът на вземане и етикетиране.

16.7.4. Вземането на проби трябва да включва натриване, изплакване или други методи (напр. директно извличане), за да се открият разтворимите и неразтворимите остатъци. Използваните методи за вземане на проби трябва да позволяват количествено измерване на нивата на остатъците по повърхността на оборудването след почистването му. Вземането на проби чрез натривка може да е неподходящо, когато контактните повърхности на продукта не са леснодостъпни поради дизайна на оборудването и/или технологични ограничения (напр. вътрешни повърхности на маркучи, трансферни тръби, резервоари на реактори с малки отвори или за работа с токсични материали и малки сложни уреди, като микрогранулатори и микрофлуидизатори).

16.7.5. Трябва да се използват валидирани методи за анализ, които са достатъчно чувствителни, за да откриват остатъци или замърсители. Границите на откриване за всеки аналитичен метод трябва да са достатъчно чувствителни, за да се открие установеното приемливо ниво на остатъка или замърсителя. Трябва да се установи постижимото ниво на възстановяване на метода. Границите за остатъците трябва да са практически приложими, постижими, удостоверими и базирани на най-вредния остатък. Границите се определят на базата на най-малко познатото фармакологично, токсикологично или физиологично действие на активната субстанция или на нейния най-вреден компонент.

16.7.6. Проучванията на почистването и дезинфекцията на оборудването трябва да се отнасят до микробиологичното и ендотоксинното замърсяване за процесите, при които е необходимо да се намали общото микробно число или ендотоксините в активната субстанция, или други процеси, за които подобно замърсяване може да е от значение (напр. нестерилни активни субстанции, използвани за производството на стерилни продукти).

16.7.7. След валидирането процедурите за почистване трябва да бъдат наблюдавани на определени интервали, за да се гарантира тяхната ефективност, когато се използват при рутинно производство. Когато е възможно, чистотата на оборудването може да бъде контролирана чрез аналитично изпитване и визуален преглед. Визуалният преглед позволява да се открият големи замърсявания, концентрирани на малки площи, които биха останали незабелязани при вземане на проби и/или при анализ.

16.8. Валидиране на методите за анализ.

16.8.1. Методите за анализ трябва да бъдат валидирани, освен ако методът е включен в съответната фармакопея или друг признат референтен стандарт. Въпреки това приложимостта на всички методи за анализ трябва да бъде потвърдена при реални условия и документирана.

16.8.2. Методите трябва да бъдат валидирани, за да са в съответствие с указанията на ICH за валидиране на аналитични методи. Степента на валидирането трябва да отразява целта на анализа и етапа на производствения процес на активната субстанция.

16.8.3. Преди да се започне валидирането на методите за анализ, трябва да бъде извършено квалифициране на съответното аналитично оборудване.

16.8.4. Трябва да се водят документи с данни за всяка промяна на валидиран аналитичен метод. Тези данни трябва да включват причината за извършване на промяната и съответните данни, които удостоверяват, че измененият метод дава резултати, които са по-точни и по-надеждни от тези, получени при прилагане на първоначалния метод.

17. Контрол на промените.

17.1. Трябва да се утвърди система за контрол на промените с цел извършване оценка на всички промени, които могат да повлияят на производството и контрола на междинни продукти и активни субстанции.

17.2. Трябва да се изготвят и утвърдят писмени процедури за идентификация, документиране, преглед и одобрение на промени в изходните суровини, спецификациите, аналитичните методи, съоръженията, системите за поддръжка, оборудването (вкл. компютърния хардуер), етапите на производство, материалите за опаковане, етикетите и компютърния софтуер.

17.3. Всички предложения за промени, свързани с ДПП, трябва да бъдат изготвени, прегледани и одобрени от съответните организационни звена, а след това - и от звеното, отговорно за качеството.

17.4. Трябва да бъде оценено потенциалното влияние на предложените промени върху качеството на междинния продукт или активната субстанция. Наличието на процедура за класифициране може да помогне при определяне нивото на изследване, валидиране и документиране, необходими за обосноваване на промените във валидиран процес. Промените могат да бъдат класифицирани (напр. като малки или големи) в зависимост от естеството и степента им, както и от въздействието им върху процеса. Чрез научнообоснована оценка трябва да се определи какви допълнителни изпитвания и валидационни изследвания са подходящи, за да се докаже необходимостта от промяна във валидиран процес.

17.5. Когато се извършват одобрените промени, трябва да се предприемат мерки, които гарантират, че всички засегнати от тези промени документи са преразгледани.

17.6. След извършване на промяната трябва да се направи оценка на първите партиди, произведени или изследвани съгласно нея.

17.7. Трябва да се направи оценка на потенциалната възможност критичните промени да повлияят върху установените дати за повторно изпитване или срока на годност. При необходимост пробите от междинния продукт или активната субстанция, произведена при условията на изменения процес, могат да бъдат включени в програма за ускорена стабилност и/или да бъдат добавени към програмата за мониторинг на стабилността.

17.8. Производителите на съответната фармацевтична форма ВМП трябва да бъдат уведомени за промени в установените производствени процедури и процедурите за контрол на процеса, които могат да повлияят на качеството на активната субстанция.

18. Отхвърляне и повторна употреба на суровини и материали.

18.1. Отхвърляне.

18.1.1. Междинни продукти и активни субстанции, които не отговарят на утвърдените спецификации, трябва да бъдат идентифицирани като неотговарящи и да бъдат поставени под карантина. Тези междинни продукти или активни субстанции могат да бъдат обработени повторно или преработени. Окончателното решение за отхвърлените суровини и материали трябва да бъде документирано.

18.2. Повторно обработване.

18.2.1. Допуска се включване на междинни продукти или активни субстанции, вкл. и такива, които не съответстват на стандарти или спецификации, обратно в производствения процес и допълнителното им обработване чрез повтаряне на етапа на кристализация или други подходящи химични или физични етапи на обработка (напр. дестилация, филтруване, хроматография, смилане), които са част от утвърдения производствен процес. Когато повторно обработване се прилага при много партиди, е необходимо то да бъде включено като част от стандартния производствен процес.

18.2.2. Удължаването на даден производствен етап, след като изпитванията от контрола по време на производствения процес (in-process) са показали, че той е незавършен, се приема за част от нормалния производствен процес. Това не се счита за повторно обработване.

18.2.3. Въвеждането на нереагирали материали обратно в процеса и повтарянето на химична реакция се приема за повторна обработка, освен ако не представлява част от утвърдения процес. Такава повторна обработка трябва да се предшества от внимателна оценка, за да се потвърди, че качеството на междинния продукт или активна субстанция не се е влошило вследствие образуване на странични продукти или прекомерно реагирали материали.

18.3. Преработка на партиди.

18.3.1. Преди да се вземе решение за преработка на партидите, които не отговарят на утвърдените стандарти или спецификации, се извършва изследване на причините за несъответствие.

18.3.2. Преработените партиди трябва да бъдат подложени на подходяща оценка, изпитвания, тест за стабилност и документиране, за да бъде доказано, че преработеният продукт е с качество, еквивалентно на качеството, осигурено при оригинален производствен процес. Паралелното валидиране е подходящо за валидиране на процедурите за преработване. То позволява изготвянето на протокол от прилагането на процедурата за преработка на партиди, начина на провеждането й и очакваните резултати. Когато трябва да бъде преработена само една партида, може да бъде изготвен доклад и партидата да бъде освободена, ако отговаря на изискванията.

18.3.3. Необходимо е да се прилагат процедури за сравняване на профила на почистване на всяка преработена партида по отношение на партидите, произведени по утвърдения процес. Когато рутинните аналитични методи са неефективни за характеризиране на преработената партида, трябва да се използват допълнителни методи.

18.4. Възстановяване на материали и разтворители.

18.4.1. Възстановяване (от матерен разтвор или филтрати) на реактиви, междинни продукти или активни вещества се счита за приемливо, когато съществуват одобрени процедури за възстановяване и получените възстановени материали отговарят на съответните спецификации.

18.4.2. Възстановените разтворители могат да бъдат използвани повторно в същия или в друг процес или да бъдат смесени с други одобрени материали, ако процедурите за възстановяване са контролирани и управлявани така, че съответствието на възстановените разтворители със съответните стандарти е гарантирано.

18.4.3. Пресни и възстановени разтворители и реактиви могат да се комбинират, ако съответните изпитвания са показали тяхната пригодност за всички производствени процеси, в които те могат да се използват.

18.4.4. Използването на възстановени разтворители, матерен разтвор и други материали трябва да бъде документирано по подходящ начин.

18.5. Върнати продукти.

18.5.1. Върнатите междинни продукти и активни субстанции трябва да бъдат идентифицирани като такива и да се поставят под карантина.

18.5.2. Когато условията, при които върнатите междинни продукти или активни субстанции са били съхранявани или транспортирани преди или по време на връщането им или състоянието на контейнерите им предизвиква съмнения за тяхното качество, върнатите междинни продукти или активни субстанции трябва да се обработят повторно, да се преработят или да се унищожат.

18.5.3. Трябва да бъдат водени записи за всички върнати междинни продукти или активни субстанции. Документацията за всяко връщане включва:

а) наименование и адрес на управление на получателя на стоката;

б) наименование на междинния продукт или активната субстанция, партиден номер и количество;

в) причина за връщането;

г) начин на използване или унищожаване на върнатия междинен продукт или активна субстанция.

19. Рекламации и изтегляне от пазара.

19.1. Рекламациите, свързани с качеството, независимо дали са получени устно или писмено, трябва да бъдат документирани и проучени в съответствие с писмена процедура.

19.2. Записите за рекламациите трябва да включват:

а) наименование и адрес на управление на получателя на стоката;

б) име, телефонен номер, а когато е възможно - и длъжност на лицето, подало рекламацията;

в) съдържание на рекламацията (вкл. наименование и партиден номер на активната субстанция);

г) дата на получаване на рекламацията;

д) първоначални действия (вкл. дата и данни за лицето, предприело действията);

е) последващи действия;

ж) съдържанието на отговора, изпратен на лицето, подало рекламацията (вкл. дата на изпращане на отговора);

з) окончателно решение по отношение на партидата междинен продукт или активна субстанция.

19.3. Трябва да се поддържа архив на рекламациите, за да се даде възможност за оценка на тенденциите, честотата и сериозността им за предприемане на допълнителни, а ако се налага - и незабавни коригиращи действия.

19.4. Трябва да бъде разработена писмена процедура за условията на изтегляне на междинни продукти или активни субстанции от пазара.

19.5. Процедурата за изтегляне трябва да определя: лицата, участващи в оценката на информацията, и лицата, които трябва да бъдат информирани за изтеглянето; начина на изтеглянето и по-нататъшните действия по отношение на изтеглените продукти.

19.6. В случай на сериозна или животозастрашаваща ситуация трябва да се информират и да се потърси съдействие от местните, националните и/или международните компетентни органи за изтегляне на продукти от пазара.

20. Възлагателно производство и анализи.

20.1. Всички производители по договор (включително лаборатории) трябва да отговарят на изискванията на ДПП. Специално внимание трябва да се обърне на предпазването от кръстосано замърсяване и поддържането на проследимост.

20.2. Производителите по договор (включително лабораториите) трябва да бъдат оценени от възложителя, за да се гарантира съответствието с изискванията на ДПП на извършваните в обектите операции.

20.3. Трябва да се сключи договор между възложителя и изпълнителя, който определя детайлно отговорностите на страните, свързани с ДПП.

20.4. Договорът трябва да позволява на възложителя да инспектира помещенията за производство, контрол и съхранение на изпълнителя за установяване съответствието им с изискванията на ДПП.

20.5. Когато е сключен договор с подизпълнител, изпълнителят не може да прехвърля на трето лице извършването на дейности, които са му възложени по договора, без предварителна оценка и одобрение от възложителя.

20.6. Производствените и лабораторните записи трябва да бъдат съхранявани в обектите, в които се извършва съответната дейност, и да бъдат леснодостъпни.

20.7. Не трябва да се правят промени в процесите, оборудването, методите за изпитване, спецификациите или други условия по договора, освен ако възложителят е бил уведомен за това и е одобрил промените.

21. Представители, посредници, търговци, разпространители и лица, извършващи преопаковане и преетикетиране.

21.1. Приложимост.

21.1.1. Тази глава се отнася за всички лица, различни от първоначалния производител, които могат да търгуват, притежават, преопаковат, преетикетират, манипулират, разпростаняват или съхраняват междинен продукт или активна субстанция.

21.1.2. Всички представители, търговци, разпространители, лица, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да отговарят на изискванията за ДПП.

21.2. Проследимост на разпространяваните активни субстанции и междинни продукти.

21.2.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат система за пълно проследяване на разпространяваните активни субстанции и междинни продукти. Документите, които трябва да бъдат съхранявани и да са на разположение, съдържат:

а) наименование и адрес на управление на първоначалния производител;

б) документ, удостоверяващ покупката;

в) транспортни документи;

г) документ, удостоверяващ получаването;

д) наименование или означение на активната субстанция или междинния продукт;

е) партиден номер;

ж) записи от транспортирането и разпространението;

з) всички оригинални аналитични сертификати, вкл. тези на първоначалния производител;

и) дата за повторен анализ или дата на изтичане срока на годност.

21.3. Управление на качеството.

21.3.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да разработят, документират и използват ефективна система за управление на качеството.

21.4. Преопаковане, преетикетиране и съхранение на активни субстанции и междинни продукти.

21.4.1. Преопаковането, преетикетирането и съхранението на активни субстанции и междинни продукти трябва да бъде извършвано при спазване изискванията на ДПП, за да се избегне смесване и/или загуба на идентичност на активната субстанция или междинния продукт.

21.4.2. Преопаковането се извършва при подходящи условия на средата, за да се избегне замърсяване или кръстосано замърсяване.

21.5. Стабилност.

21.5.1. Когато при преопаковането на междинен продукт или активна субстанция е използван различен тип контейнер от този на първоначалния производител, се извършва оценка на стабилността на съответния продукт, за да се гарантира посоченият срок на годност или датата за повторен анализ.

21.6. Обмяна на информация.

21.6.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да осигуряват обмен на информация между производителя и крайния купувач за качеството на активната субстанция или междинния продукт, както и за всяка промяна в регулаторната рамка.

21.6.2. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, които доставят активна субстанция или междинен продукт на купувач, трябва да му предоставят пълни данни за първоначалния производител, както и съответните партидни номера на доставяния продукт.

21.6.3. При поискване от органите на БАБХ представителите трябва да предоставят пълна информация за първоначалния производител на активната субстанция или междинен продукт. Първоначалният производител може да контактува с органите на БАБХ директно или чрез свои упълномощени представители в зависимост от правните взаимоотношения.

21.6.4. Трябва да се спазват специфичните изисквания към сертификатите за анализ.

21.7. Управление на дейности, свързани със сигнали, рекламации и изтегляне от пазара.

21.7.1. Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да поддържат архив на постъпилите сигнали, рекламации и изтегляния от пазара.

21.7.2. Когато ситуацията изисква, представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да търсят съдействие при обработка на сигналите и рекламациите от първоначалния производител на активната субстанция или междинния продукт и/или от други клиенти, които може да са получили междинния продукт или активната субстанция, и/или от съответните компетентни органи за вземане на решение за по-нататъшни действия. Разследването на причините за рекламации и изтегляне на партиди от пазара трябва да се извършва и документира от съответната страна в цялостната производствена схема и разпространителска мрежа.

21.7.3. Когато рекламацията е отправена към първоначалния производител на активната субстанция или междинния продукт, документацията по случая, водена от представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да включва всеки отговор, получен от първоначалния производител на активната субстанция или междинния продукт.

21.8. Управление на върнати продукти.

Представителите, посредниците, търговците, разпространителите и лицата, извършващи преопаковане и преетикетиране, трябва да водят документация за върнатите активни субстанции и междинни продукти.

22. Специфични инструкции за производители на активни субстанции, получени чрез клетъчно култивиране/ферментация.

22.1. Общи положения.

22.1.1. Принципите на ДПП са валидни при производство на активни субстанции и междинни продукти, произведени чрез клетъчно култивиране или чрез ферментация, при използване на природни или рекомбинантни организми. Принципите на ферментацията са същите както за класическия процес за производство на малки молекули и за процеси, използващи рекомбинантни и нерекомбинантни организми за производство на протеини и/или полипептиди, но степента на контрол за биотехнологични процеси, използвани за производство на протеини и полипептиди, е по-висока от тази за класическите ферментационни процеси.

22.1.2. Терминът "биотехнологичен процес" се отнася за използването на клетки или организми, получени или модифицирани от рекомбинантна ДНК, хибридни клетки или други технологии за производство на активни субстанции. Активните субстанции, произведени при биотехнологичен процес, обикновено се състоят от високомолекулни вещества (напр. протеини и полипептиди). Някои нискомолекулни активни субстанции (напр. антибиотици, аминокиселини, витамини и въглехидрати) също може да бъдат произвеждани по рекомбинантна ДНК технология. Нивото на контрол за този тип активни субстанции е подобно на това за класическата ферментация.

22.1.3. Терминът "класическа ферментация" се отнася за онези процеси за производство на активни субстанции, при които се използват микроорганизми, съществуващи в природата, и/или такива, модифицирани по конвенционални методи - облъчване или химически индуцирана мутагенеза. Активните субстанции, произведени чрез класическа ферментация, обикновено са нискомолекулни вещества. Такива са антибиотиците, аминокиселините, витамините и въглехидратите.

22.1.4. Производството на активни субстанции или междинни продукти от клетъчни култури или ферментация включва биологични процеси, като култивиране на клетки или екстракция и пречистване на материали от живи организми. Възможно е да има и допълнителни производствени етапи (напр. физикохимично модифициране), които са част от производствения процес. Използваната изходна суровина може да бъде източник на микробиологично замърсяване. В зависимост от източника, метода за изготвяне и бъдещата употреба на активната субстанция или междинния продукт може да се наложи извършване на контрол и мониторинг на наличните микроорганизми, вирусната контаминация и/или на ендотоксините по време на производството.

22.1.5. Трябва да бъде осигурен контрол на всеки етап от производството, за да бъде гарантирано качеството на междинния продукт и/или активната субстанция, вкл. и на предшестващите производствени етапи (напр. създаване на клетъчна банка). Този раздел обхваща клетъчното култивиране/ферментация от момента, в който пробата с клетъчната култура се влага в производството.

22.1.6. За да бъде намален до минимум рискът от замърсяване, е необходимо използването на подходящо оборудване и провеждането на съответния контрол на средата. Критериите за качество на производствената среда и честотата на наблюдение зависят от производствения процес и технологичните условия (отворена, затворена или изолирана система).

22.1.7. Контролът на процеса трябва да включва:

а) поддържане на работна клетъчна банка - когато е необходимо;

б) точна инокулация и нарастване на културата;

в) контрол на критичните операционни параметри по време на ферментацията/култивирането на клетки;

г) мониторинг на процеса за растеж, жизнеспособност и продуктивност на клетките;

д) добива и процедурите по пречистване, които отстраняват клетки, клетъчни остатъци и компоненти на средата по време на предпазването на междинния продукт или активната субстанция от замърсяване (особено микробиологично) и от загуба на качество;

е) мониторинг на определени етапи от производството на наличните микроорганизми, а когато е необходимо - и на нивото на ендотоксини;

ж) мерки за вирусна безопасност, както е описано в ICH ръководството Q5A "Качество на биотехнологичните продукти: Оценка на вирусната безопасност на биотехнологични продукти, получени от клетъчни линни от човешки или животински произход".

22.1.8. Отстраняването на части от средите, клетъчни протеини, примеси, свързани с процеса или с продукта, както и на замърсители, трябва да бъде доказано.

22.2. Поддържане на клетъчна банка и съхранение на данните.

22.2.1. Достъпът до клетъчните банки трябва да бъде ограничен само за упълномощен персонал.

22.2.2. Клетъчните банки трябва да бъдат съхранявани при условия, необходими за поддържането на жизнеспособност и предотвратяване на замърсяване.

22.2.3. Използването на флаконите с проби от клетъчната банка трябва да бъде документирано, а протоколите - съхранявани.

22.2.4. Клетъчните банки трябва да бъдат периодично проверявани за пригодността им за употреба, както е описано в ICH ръководството Q5D "Качество на биотехнологичните продукти: Получаване и характеризиране на клетъчни субстрати, използвани за производството на биотехнологични/биологични продукти".

22.3. Клетъчна култура/ферментация.

22.3.1. Когато е необходимо асептично прибавяне на клетъчни субстрати, среди, буфери и газове, по възможност трябва да бъдат използвани затворени или изолирани системи. Ако инокулацията от първоначалния съд или последващият пренос и добавяне на материали (напр. среди и буфери) се извършват в отворен съд, трябва да се извършва контрол и да са на разположение подходящи процедури за свеждане до минимум на риска от замърсяване.

22.3.2. Когато качеството на активната субстанция може да бъде повлияно от микробно замърсяване, манипулациите с използване на отворени съдове трябва да бъдат извършвани в специални помещения, безопасни за работа с биологични материали, или в среда, контролирана по подходящ начин.

22.3.3. Персоналът трябва да бъде подходящо облечен и да прилага съответни предпазни мерки при работа с културите.

22.3.4. Критичните работни параметри (напр. температура, рН, степен на разклащане, прибавяне на газове и налягане) трябва да бъдат контролирани, за да се осигури съответствие с утвърдения процес. Контролира се клетъчен растеж, жизнеспособност (за повечето процеси с клетъчни култури), а когато е необходимо - и продуктивността. Критичните параметри може да се изменят при различните процеси, а за класическата ферментация може да не се налага да се контролират някои параметри (напр. жизнеспособност на клетките).

22.3.5. Оборудването за получаване на клетъчни култури трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано след употреба. Оборудването за ферментация трябва да бъде почиствано и дезинфекцирано или стерилизирано.

22.3.6. Когато е необходимо да се защити качеството на активната субстанция, хранителната среда трябва да бъде стерилизирана преди употреба.

22.3.7. На място трябва да има подходящи процедури, за да бъде регистрирано наличието на примеси и да се определят мерките, които трябва да бъдат взети. Трябва да бъдат включени процедури за определяне на въздействието на замърсяването върху продукта, както и процедури за деконтаминация на оборудването и привеждането му в състояние, подходящо за употреба при следващи партиди. Чужди организми, установени по време на ферментационния процес, трябва да бъдат идентифицирани и да се оцени ефектът от тяхното присъствие върху качеството на продукта. Резултатите от такива оценки трябва да се вземат под внимание при определяне на предназначението на произведения материал.

22.3.8. Случаите на замърсяване трябва да бъдат документирани.

22.3.9. За да се сведе до минимум рискът от кръстосано замърсяване при използването на едно и също оборудване за много продукти, може да се провеждат допълнителни изпитвания след почистването между различните произведени продукти.

22.4. Събиране на добива, изолиране и пречистване.

22.4.1. Етапите на събиране за отстраняване на клетки или клетъчни компоненти или след клетъчно разрушаване трябва да бъдат извършвани в помещения и с оборудване, устроени по начин, свеждащ до минимум риска от замърсяване.

22.4.2. Процедурите по събиране и пречистване, свързани с отстраняване или инактивиране на произвеждащ организъм, отпадни клетъчни продукти и хранителна среда, трябва да са подходящи, за получаване на междинен продукт или активна субстанция с постоянно качество, като същевременно свеждат до минимум разграждането, замърсяването и загубата на качество.

22.4.3. Оборудването трябва да бъде внимателно почиствано, а при необходимост - и дезинфекцирано след употреба. Многократна последователна употреба на оборудването за производство, без да бъде почиствано между отделните партиди, може да се допусне само в случай, че качеството на междинния продукт или активната субстанция не е застрашено.

22.4.4. В случай че се използва отворена система, пречистването трябва да бъде извършвано при условия на средата, подходящи за запазване на качеството на продукта.

22.4.5. Допълнителен контрол (напр. използване на специални хроматографски смоли или допълнителни изпитвания) е необходим в случаите, когато оборудването е предназначено за производство на много видове продукти.

22.5. Отстраняване/инактивиране на вируси се извършва съгласно ICH ръководството Q5A.

22.5.1. Етапите на отстраняване и инактивиране на вируси са критични за някои процеси и трябва да бъдат провеждани само в рамките на валидирани процеси.

22.5.2. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки за недопускане на евентуално замърсяване с вируси както по време на предшестващите, така и на последващите отстраняването/инактивирането на вирусите етапи. Открити към околната среда процеси се извършват в зони, отделени от други производствени дейности и оборудвани с отделна климатична система.

22.5.3. По принцип едно и също оборудване не трябва да се използва за различни етапи на пречистване. Ако все пак бъде използвано, то трябва да бъде почистено и дезинфекцирано по подходящ начин преди повторна употреба. Трябва да бъдат взети подходящи предпазни мерки, за да се предотврати пренасяне на вируси от предишен етап чрез оборудването или средата.

23. Активни субстанции за клинични изпитвания.

23.1. Общи положения.

23.1.1. Изискванията, прилагани при производството на активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да бъдат в съответствие с етапа на разработване на ВМП, съдържащ съответната активна субстанция.

23.1.2. Процедурите за производство и анализ трябва да бъдат разработени по начин, който осигурява съответствието им за преминаване от предклинична към клинична фаза на изпитване. Когато разработването на ВМП достигне етапа, при който активната субстанция е произведена за влагане във ВМП, предназначен за клинични изпитвания, производителите трябва да гарантират, че активните субстанции са произведени в подходящи помещения и при използването на подходящи процедури за производство и контрол, което гарантира качеството на субстанцията.

23.2. Качество.

23.2.1. При производството на активни субстанции за клинични изпитвания следва да се прилагат подходящи концепции съгласно ДПП и подходящ механизъм за одобряване на всяка партида.

23.2.2. Трябва да бъде създадено звено по качеството, независимо от производството, което да одобрява или отхвърля всяка партида активни субстанции, предназначени за клинични изпитвания.

23.2.3. Някои от изпитванията, които се извършват от звеното по качество, могат да бъдат извършени и от друго организационно звено на производителя.

23.2.4. Мерките по качеството трябва да включват система за изпитвания на изходните суровини, опаковъчните материали, междинните продукти и активните субстанции.

23.2.5. Всички проблеми, свързани с производствения процес и качеството, трябва да бъдат оценявани.

23.2.6. Етикетирането на активните субстанции за клинични изпитвания трябва да бъде контролирано по подходящ начин и да се обозначи, че материалът е предназначен за клинични изпитвания.

23.3. Помещения и оборудване.

23.3.1. През всички етапи на клиничното разработване, включително използването на малки мощности или лаборатории за производство на активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да има разработени процедури, гарантиращи, че оборудването е калибрирано, чисто и подходящо за целта.

23.3.2. Процедурите за използване на производствените мощности трябва да осигуряват управление на материалите по начин, които гарантира намаляване до минимум на риска от замърсяване и кръстосано замърсяване.

23.4. Контрол на изходните суровини.

23.4.1. Резултатите от проведените изпитвания на изходните суровини, използвани при производството на активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да бъдат оценявани или да се провеждат изпитвания за идентичност, когато изходните суровини са получени със сертификат за анализ от доставчика. Когато материалът се определя като опасен, анализът на доставчика е достатъчен.

23.4.2. В някои случаи приложимостта на изходната суровина може да бъде определена по-добре преди употребата й на базата на приложимостта при реакции в малки мащаби (полупромишлени), а не само на базата на аналитични изпитвания.

23.5. Производство.

23.5.1. Производството на активни субстанции за клинични изпитвания трябва да бъде документирано в лабораторни дневници, партидна документация или по друг подходящ начин. Тези документи трябва да съдържат информация за използваните суровини, оборудване, процеси и научни наблюдения.

23.5.2. Количеството на очакваните добиви може да не бъде толкова прецизно определено предварително, както се изисква за количеството очаквани добиви при производство на активни субстанции, предназначени за производство на ВМП за пазара. Не се изисква проучване на измененията на добива.

23.6. Валидиране.

23.6.1. Валидирането на процес за производство на активни субстанции за клинични изпитвания по принцип е неприложимо, когато е произведена само една партида активна субстанция или когато промените в процеса на разработване на активната субстанция правят възпроизводството на партидата трудно или неточно. Комбинацията между контрол, калибриране, а когато е възможно - и квалификация на оборудването, гарантира качество на активните субстанции по време на фазата на разработка.

23.6.2. Валидирането на процеса трябва да бъде проведено в съответствие с т. 16, когато партидите са произведени с търговска цел, дори и в случаите, когато партидата е произведена като пилотна или в малки размери.

23.7. Промени.

По време на разработването може да настъпят промени, тъй като в процеса се придобиват познания и производството се оптимизира. Всяка промяна в производството, спецификациите или процедурите за анализ трябва да бъде документирана.

23.8. Лабораторен контрол.

23.8.1. Когато аналитичните методи, използвани за оценка на партидата активна субстанция за клинични изпитвания още не са валидирани, това трябва да бъде научнообосновано.

23.8.2. Трябва да се прилага система за запазване на мостри от всяка партида, която гарантира, че достатъчно количество от всяка мостра е запазено за определен период от време след момента на одобряване, завършване или прекъсване на процедурата по изпитване.

23.8.3. За съществуващите активни субстанции за клинични изпитвания крайната дата на срока на годност и датата за повторен анализ се посочват, както е описано в т. 15.6. За нови активни субстанции посоченото в т. 15.6 по принцип е неприложимо за ранните етапи на клинични изпитвания.

23.9. Документация.

23.9.1. Трябва да се прилага система, която да гарантира, че информацията, събрана по време на разработването и производството на активни субстанции за клинични изпитвания, е документирана и е на разположение.

23.9.2. Разработването и прилагането на аналитични методи, използвани при освобождаване на партиди активни субстанции за клинични изпитвания, трябва да бъдат документирани по подходящ начин.

23.9.3. Трябва да се прилага система за съхранение на производствени и контролни записи и документация, която гарантира, че документацията се съхранява достатъчно време след одобряване, завършване или прекъсване на процедурата по изпитване.

Глава трета

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВОТО НА РАЗЛИЧНИ КАТЕГОРИИ ВЕТЕРИНАРНОМЕДИЦИНСКИ ПРОДУКТИ

Раздел I Производство на стерилни ветеринарномедицински продукти

Принципи

При производството на стерилни ВМП трябва да се спазват специални изисквания, за да се намалят до минимум рисковете от микробиологична, механична и пирогенна контаминация (замърсяване). Това производство зависи до голяма степен от уменията, квалификацията и съзнанието на персонала. Осигуряването на качеството на ВМП е особено важно и при този тип производство трябва точно да се спазват разработени и валидирани в съответствие с изискванията за ДПП методи за производство и контрол. Стерилността и други качествени показатели не могат да се гарантират само с изпитване на крайните процеси и крайния ВМП.

В този раздел не се посочват методи за определяне качеството на въздуха, повърхностите и др. по отношение на микробиологичното замърсяване и съдържание на механични частици. Тези методи са описани в други документи - напр. стандартите EN/ISO.

1. Общи положения.

1.1. Производството на стерилни ВМП трябва да се извършва в чисти помещения, достъпът до които се осъществява чрез въздушни шлюзове за персонала и/или за съоръженията, суровините и материалите. Чистите помещения трябва да отговарят на определени стандарти за чистота и да са снабдени с въздух, който преминава през филтри с подходяща ефективност.

1.2. Различните операции по подготовка на отделните съставки, на крайния ВМП, както и пълненето трябва да се осъществяват в отделни зони, отговарящи на показателите за чисти помещения. Производствените операции са разделени в две категории: първи са тези, при които ВМП подлежи на стерилизация, а втори - тези, при които всички или някои от етапите се провеждат асептично.

1.3. Чистите помещения за производство на стерилни ВМП се класифицират в зависимост от изискваните характеристики за средата. За всяка производствена операция се изисква съответната степен на чистота на средата за намаляване до минимум риска от замърсяване на ВМП или използваните суровини и материали с микроорганизми или механични частици.

За да се постигнат изискванията за чистота "по време на работа", чистите зони трябва да бъдат проектирани така, че да бъде постигнато определено ниво на чистота на въздуха "по време на почивка". Режим "по време на почивка" е налице, когато инсталациите са изградени, цялото производствено оборудване е монтирано и готово за използване в съответствие с производствения процес, но персоналът е извън производствените помещения. Режим "по време на работа" е налице, когато инсталациите функционират в определения технологичен режим с необходимия брой персонал. Режими "по време на почивка" и "по време на работа" трябва да бъдат определени за всяко чисто помещение. За производството на стерилни ВМП в зависимост от вида на производствените операции помещенията се разделят на четири категории:

а) категория "А" е локална зона, в която се извършват всички операции, носещи най-висока степен на риск за качеството на продукта (напр. пълнене на ампули или флакони, запояване на ампули или запушване на флакони, боравене с отворени флакони или ампули, производство на асептични продукти). Обикновено условията за тази категория се осигуряват чрез работещи устройства с ламинарен поток на въздуха. Системата за ламинарен поток на въздуха трябва да осигури хомогенен поток въздух със скорост 0,36 - 0,54 m/s, когато се използва в отворено чисто помещение. Поддържането на ламинарния поток трябва да бъде доказано и валидирано. Еднопосочен ламинарен въздушен поток и ниски скорости могат да се използват в затворени изолатори и ламинарни боксове;

б) категория "В" е зона, където се осъществява асептично приготвяне и пълнене на ампули и флакони и е фон за зона от категория "А";

в) категории "С" и "D" са зони, в които се осъществяват по-малко критични етапи при производството на стерилни ВМП.

1.4. Чистите помещения и устройствата за чист въздух трябва да се класифицират съгласно ISO EN ISO 14644-1. Тази класификация трябва ясно да се диференцира от мониторинга на производствената среда.

Максимално допустимата концентрация на въздушните частици за всяка категория зони е дадена в следната таблица:

Категория зона

Максимално допустим брой на частиците в куб.м

по време на почивка

по време на работа

0,5 µm

5 µm

0,5 µm

5 µm

"А"

3520

20

3520

20

"В"

3520

29

352 000

2900

"С"

352 000

2900

3 520 000

29 000

"D"

3 520 000

29 000

не се определя

не се определя

1.5. При класифицирането на зони от категория "А" се вземат проби от въздуха с минимален обем от 1 м3. За зони от категория "А" класификацията на въздушните частици е по ISO 4.8.

БЕЗПЛАТНО приложение portalpravo.bg

Бъдете в крак с всички решения, предложени от специалистите.

Абонирайте се сега в бюлетина на PortalPravo.bg и получете специалния PDF "33 правни анализа от експерти"!

Подобни статии от категория Медицинско право

28Окт2024

Проект на Закон за изменение и допълнение на Закона за лекарствените продукти в хуманната медицина

от PortalPravo.bg 28 Окт 2024

02Юли2024

Проект на Наредба за изменение и допълнение на Наредба 4 от 2009 г. за условията и реда за предписване и отпускане на лекарствени продукти

от PortalPravo.bg 02 Юли 2024

15Май2024

Проект на Наредба за допълнение на Наредба 1 от 16.01.2020 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство по пневмология и фтизиатрия

от PortalPravo.bg 15 Май 2024

14Март2024

Наредба 38 от 4 април 2006 г. за профилактика, ограничаване и ликвидиране на салмонелозите, предаващи се чрез храни

от PortalPravo.bg 14 Март 2024

21Юни2023

Наредба № 15 от 21 ноември 2019 г. за приемане на фармако-терапевтично ръководство за лечение на гастроентерологичните заболявания

от PortalPravo.bg 21 Юни 2023

19Юни2023

Наредба № 4 от 4 март 2009 г. за условията и реда за предписване и отпускане на лекарствени продукти

от PortalPravo.bg 19 Юни 2023

Влизане в акаунта

Възстановяване на потребилетско име/ парола

Абонирайте се безплатно в бюлетина на PortalPravo.bg